编者按：2022 ESMO年会于9月9日至13日在法国巴黎举行，Late-breaking Abstract（LBA）和口头报告将展示ESMO会议最重要的研究，为临床实践提供重要参考。在口头报告专场，评估免疫检查点抑制剂联合FOLFIRI用于晚期胃或胃食管交界处腺癌二线治疗的PRODIGE 59 - DURIGAST研究引发了热烈的讨论。郑州大学一附院肿瘤科一病区主任王峰教授对该研究结果进行了精彩的点评。

 

 

1204MO PRODIGE59-DURIGAST研究：一项评估FOLFIRI+Durvaluma和FOLFIRI+Durvalumab+ Tremelimumab在晚期胃或胃食管交界部癌（AGC）患者二线治疗中应用的随机II期研究

 

▏背景和方法

 

PRODIGE59-DURIGAST是一项随机、多中心、II期研究，旨在评估FOLFIRI加durvalumab (FD)与FOLFIRI加durvalumab和tremelimumab (FDT)的二线治疗胃或胃食管交界部癌（AGC）患者的疗效和安全性。关键入组标准包括：进展期胃或胃食管交界部癌，一线治疗选择以铂类为基础的化疗，ECOG体能状态为0或1。主要终点是4个月PFS率，预期为70%。次要终点包括安全性、OS和生活质量。

 

图1 PRODIGE59-DURIGAST研究设计

 

▏结果

 

在2020年8月至2021年6月期间，研究共纳入96例晚期胃或胃食管交界部癌患者，按1：1随机分配入组，接受FOLFIRI加Durvalumab (FD)（n=48）或FOLFIRI加Durvalumab和Tremelimumab（n=48）治疗。入组患者的中位年龄为59.7岁，30.4%为女性，66.3%的ECOG评分为1分。半数患者的原发灶在胃(50.0%)，初始转移性疾病患者比例为65.2%，63.0%的患者一线为双药化疗，dMMR/MSI的患者仅占4.3%。结果显示，FD组和FDT组的4个月PFS率分别为44.7% [90%CI:32.3-57.7]和55.6% [90%CI:42.3-68.3]。FD和FDT组中位PFS分别为3.8和5.4个月，中位OS分别为13.3和9.5个月。近期疗效方面，FD和FDT组的ORR分别为32.6%和37.7%，而相比FD组(n=2，4.3%)，FDT组(n=7，15.2%)有更多的患者DOR时长超过1年。

 

图2 患者PFS和OS

 

在治疗相关不良事件方面，FD和FDT组3-4级治疗相关不良事件均为47.8%，具体为：乏力：17.4% vs 23.9%，中性粒细胞减少：15.2% vs 23.9%，贫血：10.9% vs 6.5%，腹泻：2.2% vs 10.9%，呕吐：6.5% vs 2.2%。

 

图3 安全性分析

 

在PRODIGE 59 - DURIGAST研究中，免疫检查点抑制剂联合FOLFIRI用于晚期胃或胃食管交界处腺癌二线治疗显示出较好的安全性。这种联合的治疗模式虽然在全人群中为阴性结果，但在其中一个亚组却显示出较高的近期疗效和生存的改善。目前对于该方案的疗效预测正在探索中，并将在ESMO会议上提出。

 

王峰教授点评

 

免疫治疗在胃癌二线治疗的探索继Keynote-061研究获得阴性结果后，主要集中在免疫联合单药化疗和/或抗血管生成靶向治疗。如在EPPCA1706研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的ORR为67%，mPFS达到7.1个月；虽然在NIVORAM研究中纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗（NIVO+RAM）的ORR仅为26.7%，但加入化疗后（NIVO+RAM+PTX），ORR提升至46.2%，mPFS达到5.1个月，mOS达到13.1个月。在CheckMate032胃食管癌队列研究结果显示，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用于晚期胃癌也显示出良好的治疗反应率、持久的治疗反应时间和OS。上述研究提示免疫联合免疫、免疫联合靶向及化疗均可以在胃癌二线提高治疗反应率，并改善生存。

 

随着免疫在胃癌领域的蓬勃发展，免疫联合化疗已跻身一线标准治疗。在2022年4月发布的《CSCO胃癌诊疗指南（2022版）》中，纳武利尤单抗/信迪利单抗联合化疗的推荐范围为晚期胃癌一线全人群，其中PD-L1 CPS≥5人群为I级推荐，CPS<5或检测不可及的人群为II级推荐。这意味着在临床实践中，将有更多晚期胃癌患者一线应用PD-1抗体联合化疗，那么二线及后线治疗又该如何选择？

 

基于免疫耐药的基础研究，多数专家支持通过免疫检查点抑制剂联合治疗策略实现逆转免疫耐药，如联合化疗、放疗、血管生成抑制剂、靶向治疗（EGFR）、其他免疫检查点抑制剂、共刺激分子激动剂等等。根据指南推荐，目前二线治疗仍为单药化疗联合或不联合抗血管生成靶向药物。RAINBOW-Asia作为RAINBOW研究的桥接试验，再次印证了雷莫西尤单抗在我国人群中的疗效与安全性。其他抗血管TKI药物如呋喹替尼、阿帕替尼联合单药化疗也在胃癌二线临床研究中显示出和雷莫西尤单抗类似的疗效。随着免疫进入了胃癌标准一线治疗，未来的研究将更加关注抗血管生成药物与免疫治疗联合，对免疫微环境的调节作用，能否带来进一步的获益。

 

在PRODIGE59-DURIGAST研究中，Durvalumab联合FOLFIRI或Durvalumab和Tremelimumab联合FOLFIRI在全人群中似乎并没有超越既往免疫联合单药化疗和/或抗血管生成靶向治疗，而“双免”及双药化疗意味着更多的药物毒性和更高的花费，反而并未带来生存的获益。同样的“双免”药物卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的一项II期研究在2022 ASCO GI公布的数据显示，ORR达到65.9%，DCR达92.0%，全人群mOS达17.41个月，mPFS达7.10个月。“双免”联合双药化疗的方案似乎在患者体力及营养状态更好的一线治疗中更能发挥其优势，而二线治疗不能一味追求更多的药物组合。未来胃癌二线治疗首先应当围绕着个体化、精准化的要求，依托生物标志物进一步优选治疗的获益人群，实现“一人一策”的个性化治疗。

 

 

王 峰  教 授

 

郑州大学一附院肿瘤科一病区主任

 

郑州大学一附院肿瘤科一病区主任  主任医师、教授、博士生导师

 

河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者

 

河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编

 

2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

 

国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员

 

国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员

 

中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员

 

北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委

 

河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长

 

河南省医学会肿瘤分会常委

 

河南省抗癌协会理事

 

河南省抗癌协会肉瘤专委会主委

 

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委

 

河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委

 

河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任