搜索

金晶教授解析局部晚期直肠癌放疗现状与未来：从新辅助治疗到精准医学的跨越丨中国医师协会结直肠肿瘤专委会年会

发表时间：2025-03-19 15:26:33

编者按：近年来，全程新辅助治疗（TNT）模式及免疫治疗的引入，正在重塑直肠癌治疗格局。中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金晶教授在第九届中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会上系统回顾了直肠癌放疗的现状，并对未来个体化治疗的突破方向展开展望，为该领域发展带来新思考。

金 晶 教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

博士，主任医师

中国医学科学院肿瘤医院 主任医师，原科室副主任、医务处长

北京协和医学院 博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长助理、放疗科主任

中华医学会放疗肿瘤治疗学分会第十届常务委员兼秘书长

中国抗癌协会放射肿瘤治疗学分会第六届 副主任委员

中国抗癌协会第八届大肠癌专委会 副主任委员

中国抗癌协会第一届大肠癌整合科普委员会 副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会第二届 放射治疗学分会 主任委员

第三届CSCO胃癌专业委员会副主任委员

中国医师协会结直肠专业委员会第二届常务委员

2024年中国抗癌协会科技二等奖

2024年广东省三八红旗手称号

2023年深圳第三届“深圳医师奖”称号、2023年第六届“国之名医·优秀风范”榜单2022年深圳第一届“最美科技工作者”称号

主持4项国自然面上项目、北京市首发重点基金、深圳科创委可持续发展项目

一、局部晚期直肠癌新辅助治疗的演进与分层策略
回顾直肠癌新辅助治疗的发展，2004年以前以术后同步放化疗为主。随着研究的深入，2004~2012年逐渐转变为术前同步放化疗，这一转变旨在提高局部控制率。2012~2020年，全新辅助放化疗概念兴起，开始进一步探索更有效的治疗模式。而自2020年至今，基于保肛和长期生存的考量，新辅助放化免等不同方式的研究成为热点。
从20世纪90年代到21世纪第二个十年，术前放化疗在局部区域复发率和总生存率方面均有显著变化。在局部区域复发率上，20世纪90年代以传统治疗方式为主，到21世纪第二个十年，TNT的5年局部区域复发率为6.6%，同步放化疗为8.1%，短程放疗为5%，全直肠系膜切除术（TME）为11%。5年总生存率方面，TNT达到85%~90%，同步放化疗为65.8%，短程放疗为56%。这些数据直观地展示了不同治疗方式对直肠癌患者预后的影响，也体现了治疗理念和技术进步带来的积极改变。
Ⅱ/Ⅲ期直肠癌放化疗的分层治疗
对于可手术切除（0~12或15 cm、Ⅱ/Ⅲ期、大部分未要求MRI）的直肠癌患者，早期研究表明，无论是短程还是长程CRT均为标准术前放疗方案，但仅提高了局部控制率（LC），未提高无病生存率（DFS）。多项经典研究，如CAO/ARO-94（2004年）、MRCCR07（2009年）等对此进行了验证。同时，针对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌不同治疗方式的对比研究众多，包括术前与术后CRT对比（FFCD92032006、EORTC229212006）、长程RT与CRT对比（Poland研究2004、TROG01.04研究2012）、短程RT与长程CRT对比（STAR-01、ACCORD、CAO/ARO-04、PETACC-6等），以及5x5Gy+手术与手术对比（LyorR90-01、GRECCAR-6）、术前同步化疗单药与双药对比等。这些研究虽在局部疗效上有一定获益（如R0切除率、pCR率、LC提高），但长期疗效未得到显著提升。
2017年ESMO直肠癌指南提出了更为精准的分层治疗策略。治疗前依据MRI评估的危险因素，包括病变位置、TN分期、MRF（环周切缘）状态、EMVI（肠壁外血管侵犯）分级进行分组治疗；治疗后通过MRI评估疗效，以此确定后续是采用手术或“观察&等待”策略。对于不同分期的直肠癌患者，如cT1~cT2、cT3a/b等，指南均给出了相应的推荐治疗方案。
图1. 2017ESMO直肠癌指南推荐的治疗流程
二、全程新辅助放化疗的研究进展
尽管术前CRT在直肠癌治疗中广泛应用，但仍存在一些亟待解决的问题。如远地转移，发生率达20%~40%；术后辅助化疗患者依从性较差，完成率低；对于局部晚期直肠癌中的高危患者，如T4b患者R0切除率差，EMVI阳性或侧方LN转移患者DFS差，且这类患者降期率和CR率也不理想。
基于上述原因，有研究者提出术前将新辅助放化疗做足，使肿瘤尽可能退缩，最后实施手术，手术后一般不再追加化疗的策略，即TNT。
近年来，TNT研究取得了诸多进展。如短程TNT对比标准方案的研究有3项Ⅲ期研究，分别是瑞典PoLishⅡ研究、荷兰RAPIDO研究以及中国STELLAR研究。长程TNT对比标准方案的研究有2项Ⅲ期研究（近TNT研究）及多项Ⅱ期研究，比如法国PRODIGE23研究以及华西TNTCRT研究。此外，还有长程TNT-诱导化疗+放疗与巩固化疗+放疗对比研究，如德国CAO/ARO/AIO-12研究和美国OPRA研究。
从近期疗效看，多项Meta分析显示（表1），基于短程放疗/长程放疗的TNT治疗模式均可提高CR率，潜在增加器官保留。在pCR率方面，Meta分析表明TNT组显著高于CRT组（如2020年RiescoMartinez的Meta分析中，总人群pCR率23.5% vs. 13.3%，P<0.001）。在DFS、OS和DM等指标上，不同Meta分析结果虽略有差异，但整体显示TNT在部分指标上有改善趋势。
表1. 全新辅助放化疗的研究进展——近期疗效
从远期疗效来看，基于短程放疗的TNT研究（表2），如STELLAR研究、PoLishⅡ研究、RAPIDO研究等，在DFS、OS和DM/MFS等方面与CRT进行了对比。部分研究显示在特定时间点，TNT在DFS和DM等指标上有一定优势，但OS差异并不总是显著。
表2. 全新辅助放化疗的研究进展——远期疗效
三、哪些患者该做“加法”？如何加？
长程放化疗/放疗+ICIs
多项临床研究探索了长程放化疗/放疗联合ICIs的疗效。如PANDORA（意大利）Ⅱ期研究，采用CRT→Durva×3（6wks）方案，pCR率达27.8%；PKUCH04（北京肿瘤医院）Ⅱ期研究，针对pMMR患者，采用（Camre＋CapOx）×3→RT→CapOx方案，pCR率为33.3%等。这些研究表明长程放化疗/放疗联合ICIs可提高pCR率，但毒副反应情况因研究而异（表3）。
表3. 长程放疗+ICIs的临床研究结果汇总
短程放疗+ICIs
当然，同样有不少研究聚焦短程放疗联合ICIs。如由张涛教授领衔的UNION研究，该研究是全球首个评估SCRT联合免疫和化疗治疗LARC的Ⅲ期研究，研究结果显示SCRT序贯卡瑞利珠单抗和化疗显著提高了pCR率（39.8%）；由章真教授领衔的TORCHⅡ期研究，SCRT-basedTNT联合免疫治疗，CR率高达64.4%，且毒副反应可耐受等。此外，对于LARC，先前由金晶教授和李晔雄教授牵头的STELLAR研究已表明，SCRT后接4周期化疗的TNT模式可达到非劣效的DFS、更高的CR率和更好的OS，相较于放化疗具有优势。近期研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂与放疗具有强大的协同潜力，可能有助于提高CR率。因此，在STELLAR研究基础上，团队又进行了STELLAR Ⅱ试验（NCT05484024），旨在探讨基于SCRT的TNT联合PD-1抑制剂（iTNT）是否能进一步改善预后。金晶教授透露该研究的初步结果将在5月ESTRO大会上重磅发布，让我们一起期待！（表4）。
表4. 短程放疗+ICIs的临床研究结果汇总
四、哪些患者可以做减法，如何减？
在直肠癌治疗中，“减法”策略旨在减少不必要的治疗，提高患者生活质量。包括去术前放疗、去手术（保肛）、去放疗和化疗以及去手术等方向。对于早期低位直肠癌，多项研究探索了去手术（器官保留）的可行性。如STAR-TRECUKⅡ期研究、OPERA法国Ⅲ期研究、TAUTEM西班牙Ⅲ期研究、PKUCH-R0北大肿瘤医院研究等，这些研究显示早期直肠癌新辅助治疗后cCR率为44%~92%，器官保留率60%~80%，为早期低位直肠癌患者保肛提供了重要依据（表5）。
表5. 早期低位直肠癌_去手术（器官保留）研究结果汇总
五、研究趋势与未来展望：精准医学与技术整合
当前，局限期直肠癌相关Ⅲ期研究正在积极开展。在TNT的优化方面，CAO/ARO/AIO-18.1研究对比长程放疗与短程放疗；在化免联合下，浙江邵逸夫医院探索缩小放疗靶区，广西医科大学第一附属医院开展SIB-IMRT联合化免研究，多家医院参与TNT联合化免研究等，且这些研究终点绝大多数是CR率。
未来，直肠癌放疗研究将朝着更加精准化、个体化的方向发展。一方面，建立预测模型实现个体化治疗（治疗分层），有助于为不同患者制定更合适的治疗方案；另一方面，探寻MMR之外的免疫治疗标记物，如类器官、TMB、POLE/POLD1突变、PD-L1表达、机体免疫反应相关标记物等，将为免疫治疗的精准应用提供更多依据。同时，放疗联合免疫转化研究也将成为重要研究方向，有望进一步提高直肠癌的治疗效果。
总之，直肠癌放疗已从“单一技术主导”迈入“多模态整合”时代。TNT与免疫治疗的结合显著提升了肿瘤退缩率与生存获益，而减法策略为患者功能保留提供了新可能。未来，随着生物标志物与放疗技术的突破，直肠癌治疗将实现从“治愈疾病”到“最大化生活质量”的跨越。

发表评论

提交评论
  • 推荐文章