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曲秀娟教授：晚期肠癌精准治疗取得新突破，KRAS G12C抑制剂引领未来方向|中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会

发表时间：2025-03-19 15:44:11

编者按：随着分子靶点的发现及相应靶点抑制剂的开发，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗正逐步走向精准化和个体化。中国医科大学附属第一医院的曲秀娟教授在近期的第九届中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会上分享了关于晚期肠癌精准治疗的最新进展。

曲秀娟教授

中国医科大学附属第一医院

主任医师二级教授博士研究生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任

肿瘤学教研室副主任

辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任

中国医师协会肿瘤学分会副会长

中国医师协会结直肠癌专委会常委（内科学组组长）

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员，胃癌、免疫专家委员会常委

辽宁省预防医学会肿瘤学分会主任委员

辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员

辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员

主持科技重大专项1项，国自然6项

曾获国家科技进步二等奖1项，省科技进步一等奖3项

在JCO、Molecular Cell、Advanced Sci等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇

RAS 野生型mCRC的疗效如何优化？
多项研究表明，EGFR单抗联合双药化疗是RAS/RAF野生型晚期肠癌，尤其是左半肠癌的标准治疗策略。如何进一步提升疗效是一直在探索的问题。PARADIGM研究对比了帕尼单抗联合mFOLFOX6与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6在初治RAS 野生型mCRC患者中的疗效，2015年5月至2017年6月在197家研究中心共入组823例患者，根据ctDNA分析结果，在野生型mCRC患者中，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的mOS分别为41.3个月和34.4个月（HR ：0.75 ；95% CI 0.62~0.92)，在基因突变mCRC患者中，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的mOS分别为19个月和22.2个月（HR ：1.14 ；95% CI 0.84~1.54)。
野生型肠癌患者如何选择维持治疗疗效更佳呢？为了回答这一问题，2024 ESMO大会上发表了一项研究，共入组348例年龄 ≥ 18岁、经组织学或细胞学确诊的、经过FOLFOX联合西妥昔单抗诱导治疗9个周期后达到CR/PR/SD的RAS/BRAF 野生型mCRC患者，按1:1的比例接受西妥昔单抗联合卡培他滨或西妥昔单抗单药治疗，主要研究终点是维持治疗的PFS。截至2023年12月31日，80例患者被随机分配至A组（n = 42）和B组（n = 38）。74例患者（92.5%）的原发肿瘤位于左半结肠，81.3%的患者在诱导治疗后达到PR或CR。结果表明，西妥昔单抗联合组的PFS（7.3个月vs. 5.3个月）和OS（30.5个月 vs. 22.5个月）更佳（图1）。

图1. 西妥昔单抗联合维持治疗生存更优

KRAS突变：KRAS^G12C 抑制剂推开精准治疗大门?

KRAS突变在结直肠癌中的发生率约为40%~50%，且与不良预后相关。近年来，多个KRAS^G12C抑制剂在肠癌中的探索正如火如荼进行。Adagrasib（阿达格拉西布）作为KRAS^G12C抑制剂，在I/II期临床试验中显示出初步活性，患者的中位无进展生存期（PFS）达到5.6个月，DCR为86%，ORR 19%。Code-100- I/II期研究，Sotorasib单药治疗KRAS突变型肠癌的PFS达到4个月，中位OS为10个月（图2）。然而，KRAS^G12C抑制剂单药在肠癌中的疗效似乎不如肺癌，临床应该如何进一步提升疗效？KRAS^G12C抑制剂存在原发和继发耐药问题，主要由于信号网络的复杂性和多种 KRAS 突变等位基因的异质性，耐药机制主要包括上游RTK的扩增或突变、KRAS^G12C密码子的二次激活突变、KRAS基因扩增、激活下游效应途径中的突变如 PIK3CA、BRAF 或 MEK等。为了克服KRAS^G12C抑制剂的耐药性，未来的研究将重点探索KRAS^G12C抑制剂与其他药物的联合治疗策略。KRYSTAL-10研究是CRC领域首个启动的Ⅲ期临床研究，评估阿达格拉西布＋西妥昔单抗 vs. FOLFIRI/mFOLFOX6二线治疗KRAS^G12C突变型CRC患者的疗效和安全性，期待研究结果的公布在KRAS突变型肠癌中取得新的疗效突破。此外，有研究发现，KRAS^G12C抑制剂可以逆转抑制性免疫微环境，与PD-1等免疫抑制剂的联合也是未来的重要研究方向。

图2. KRAS^G12C抑制剂单药初显活性

BRAF^V600E突变肠癌：联合策略助力前行
BRAF^V600E突变肠癌的治疗策略也在不断演进。从单靶向治疗到双靶向治疗，再到三靶向治疗。BEACON研究表明，三药组/两药组对比对照组，ORR/mPFS/mOS均明显获益，而三药组与两药组间无显著差异。基于BEACON研究结果，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂已成为标准二线治疗方案。然而，整体上BRAF突变患者的预后仍较差，我们应该如何进一步提升疗效呢？NAUTICAL CRC研究是一项正在进行的Ⅱ期、多中心、随机、开放标签、双臂研究，评估双药组与对照组(伊立替康/西妥昔单抗或FOLFIRl/西妥昔单抗)治疗既往接受过1或2线治疗后进展的BRAF^V600E突变型中国mCRC患者的疗效。NAUTICAL CRC研究显示，双靶向治疗在BRAF^V600E突变型mCRC患者中显示出一定的生存获益，ORR分别为24.6%和6.3%；中位DOR分别为8.2个月和4.2个月。
有研究发现，PD-L1在BRAF突变肠癌中高表达，BRAF突变患者靶向联合免疫治疗也在进行相关探索。Encorafenib、西妥昔单抗和纳武利尤单抗治疗MSS BRAF^V600E转移性结直肠癌患者的I/II期试验中，在22位可评估的患者中，ORR 为50%，DCR为 96%，DOR为7.7个月。中位随访11.4个月；中位缓解持续时间：7.4个月(95%CI，6.0~NA) ，mPFS为7.4个月，mOS为15.1个月。
曲教授在报告中为我们分享了一例典型的BRAF突变 pMMR后线免疫联合靶向治疗的临床案例，一例BRAF^V600E突变、pMMR、TMB-L、PD-L1（22C3）的年轻女患者（32岁），肿瘤负荷大、CA199>1000且半卵巢、肺、腹膜后淋巴结等多处转移。通过三药联合Bev一线方案控制肿瘤发展并降低肿瘤负荷，全身治疗结合局部手术延长患者的一线PFS，通过贝伐珠单抗+化疗二线治疗有效的情况下介入治疗肺部孤立病灶，经瑞戈非尼+PD1三线化疗取得了良好的中位无进展生存（图3）。

图3. BRAF突变 pMMR后线免疫联合靶向治疗经典案例

小结

精准治疗时代下，我们应重视基因检测，根据分子靶点特征制定个体化治疗策略。对于KRAS突变型结直肠癌，KRAS^G12C 共价抑制剂有望填补KRAS^G12C CRC靶向治疗空缺，联合治疗是未来的重点探索方向。KRAS^G12C 抑制剂联合西妥昔单抗的KRYSTAL-10研究正在全球范围内进行，中国也加入了该研究。未来，KRAS^G12C 抑制剂的联合治疗策略将成为研究的重点方向。对于BRAF突变结直肠癌，BRAFi和EGFRi双靶联合已成2线标准治疗，最佳一线治疗策略仍有待探索（双靶+免疫/化疗）。