编者按

2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI 2026）于7月1~4日在德国慕尼黑盛大召开。作为消化道肿瘤领域的知名学术盛会，本次大会汇聚了全球胃肠肿瘤领域顶尖专家、临床研究者与医务工作者，聚焦胃肠肿瘤预防、诊断、综合治疗全链条的前沿进展。

在此，《肿瘤瞭望消化时讯》特别聚焦胰腺癌领域入选Proffered Paper Session的三项重磅研究。其中，一项Ⅰ/Ⅱ期研究首次报告了Zoldonrasib联合化疗一线治疗RAS G12D突变转移性胰腺癌的初步数据；另一项Ⅰ期研究则探索了Zoldonrasib联合Daraxonrasib双靶向方案在二线及以上KRAS G12D突变患者中的治疗潜力；此外，Ⅱ期GLEAM研究公布了佐妥昔单抗联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性转移性胰腺癌的研究结果，并通过生物标志物分析揭示了IL-18水平与临床获益的潜在关联。这些成果为胰腺癌靶向治疗与精准化策略提供了新的循证依据。现将研究摘要整理如下，以飨读者。

摘要号340O[1]

Zoldonrasib（RMC-9805）联合化疗一线治疗RAS G12D转移性胰腺癌患者的疗效和安全性

讲者：Brian M. Wolpin|美国

研究背景

转移性胰腺导管腺癌是一种RAS驱动型疾病，5年生存率约为3%。标准一线化疗获益有限。RAS G12D突变见于约40%的胰腺导管腺癌患者，目前尚无针对该突变的靶向药物获批。Zoldonrasib是一种强效口服RAS(ON) G12D选择性抑制剂，在经治RAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌患者中已显示出可控的安全性和令人鼓舞的临床活性。通过靶向关键致癌驱动因子，Zoldonrasib可抑制肿瘤细胞增殖并阻断耐药通路，从而在临床前模型中增强化疗的活性。本文报告一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT06445062）中，Zoldonrasib联合mFOLFIRINOX（mFFX）或联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GnP）用于一线RAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌患者的初步结果。

研究方法

一线RAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌患者接受Zoldonrasib（每日一次1200 mg）联合mFFX或联合GnP治疗，评估安全性、抗肿瘤活性和ctDNA缓解情况。

研究结果

截至2026年2月8日，41例患者接受Zoldonrasib+mFFX治疗（中位随访时间：4.4个月），40例接受Zoldonrasib+GnP治疗（中位随访时间：4.9个月）。

安全性方面，安全性特征与已知化疗不良事件一致，未观察到额外毒性。Zoldonrasib+mFFX组最常见任何级别治疗相关不良事件（TRAEs，与任一研究药物相关）为腹泻（78%）、恶心（61%）、疲劳（51%）、中性粒细胞计数减少（49%）、呕吐（49%）；Zoldonrasib+GnP组为疲劳（80%）、恶心（70%）、中性粒细胞计数减少（55%）、贫血（48%）。≥3级TRAE发生率在Zoldonrasib+mFFX组为61%，在Zoldonrasib+GnP组为80%。未报告5级TRAE。Zoldonrasib的平均剂量强度在mFFX组为86%，在GnP组为90%。疗效方面，初步客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）数据令人鼓舞（表1）。

表1. Zoldonrasib联合化疗的疗效分析结果


研究结论

Zoldonrasib联合化疗显示出可控的安全性和令人鼓舞的初步疗效，支持启动RASolute 305研究——一项全球性、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估Zoldonrasib联合mFFX或GnP对比安慰剂联合mFFX或GnP用于一线RAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌患者的效果。

摘要号341O[2]

Zoldonrasib（RMC-9805）联合Daraxonrasib（RMC-6236）治疗二线及以上KRAS G12D转移性胰腺癌患者的安全性和疗效

讲者：Nilofer S. Azad|美国

研究背景

转移性胰腺导管腺癌是一种RAS驱动型疾病，5年生存率约为3%。在二线及以上治疗中，化疗获益有限，整体ORR仅为3%~8%，中位无进展生存期（PFS）约2~4个月，中位总生存期（OS）约5~7个月。约40%的胰腺导管腺癌存在KRAS G12D突变，目前尚无针对该突变的靶向药物获批。Zoldonrasib（G12D选择性）和Daraxonrasib（多选择性）是强效口服RAS(ON)抑制剂。临床前数据显示，Zoldonrasib联合Daraxonrasib的双药方案可增强RAS通路抑制作用，加深缓解并延缓耐药，效果优于任一单药。本文报告一项Ⅰ期研究（NCT06040541）中Zoldonrasib联合Daraxonrasib用于二线及以上KRAS G12D突变型转移性胰腺导管腺癌患者的初步结果。

研究方法

患者接受Zoldonrasib联合Daraxonrasib的剂量递增治疗，评估安全性、耐受性和初步疗效。在剂量扩展阶段，患者入组并接受选定的Ⅱ期推荐剂量（RP2D），即Zoldonrasib（1200 mg，每日一次）联合Daraxonrasib（300 mg，每日一次）。

研究结果

截至2026年2月9日，共60例二线及以上转移性胰腺导管腺癌患者接受了Zoldonrasib（1200 mg，每日一次）联合Daraxonrasib（300 mg，每日一次）治疗，中位随访时间为12.2个月。

安全性方面，任何级别TRAEs中最常见的为皮疹（90%）、腹泻（63%）、恶心（57%）、口腔炎/黏膜炎（53%）、乏力（28%）和呕吐（28%）。≥3级TRAEs发生率为35%，最常见（≥10%患者）为皮疹（12%）和贫血（10%）。未报告4级TRAEs，报告1例5级TRAE（肠穿孔）。1例患者因TRAE停用Zoldonrasib，3例患者因TRAE停用Daraxonrasib。平均剂量强度为Zoldonrasib 88%，Daraxonrasib 76%。初步疗效结果见表格（表2）。

表2. Zoldonrasib联合Daraxonrasib的疗效分析结果


研究结论

Zoldonrasib联合Daraxonrasib在二线及以上KRAS G12D突变型转移性胰腺导管腺癌患者中显示出可管理的安全性和令人鼓舞的初步疗效。上述结果支持启动RASolute 309研究——一项全球性、随机化Ⅲ期研究，旨在评估Zoldonrasib联合Daraxonrasib对比吉西他滨联合白蛋白紫杉醇用于一线KRAS G12D突变型转移性胰腺导管腺癌的疗效与安全性。

摘要号342O[3]

佐妥昔单抗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗Claudin18.2阳性转移性胰腺癌患者：Ⅱ期GLEAM研究

讲者：Wungki Park|美国

研究背景

转移性胰腺癌患者预后差，治疗选择有限。佐妥昔单抗是一种靶向Claudin18.2（一种表达于胰腺癌细胞上的紧密连接蛋白）的IgG1单克隆抗体，可诱导细胞毒性作用。本文报告全球性、开放标签、Ⅱ期GLEAM研究（NCT03816163）中，佐妥昔单抗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GN）一线治疗Claudin18.2阳性转移性胰腺癌成年患者的研究结果。

研究方法

研究纳入未经治疗、Claudin18.2表达阳性（≥75%肿瘤细胞呈中至强膜性Claudin18.2染色）的转移性胰腺癌成年患者。患者按2:1随机分配至佐妥昔单抗联合GN组或GN单药组。联合组患者在第1周期第1天接受1000 mg/m²佐妥昔单抗，之后每2周接受600 mg/m²，同时在每个28天周期的第1、8、15天给予GN；单药组仅接受GN，直至疾病进展或满足其他停药标准。主要终点为安全性/耐受性和OS。关键次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的PFS、ORR、DCR和缓解持续时间（DOR）。采用Luminex法检测探索性血清生物标志物。

研究结果

截至2025年9月3日，393例患者被随机分配至佐妥昔单抗联合GN组（N=262）或GN单药组（N=131）。两组基线特征相似。

疗效方面，佐妥昔单抗联合GN组与GN单药组的中位OS分别为13.7个月和13.6个月（HR=1.00，95%CI：0.78~1.29，P=0.499）。安全性和次要终点结果见表格（表3）。在佐妥昔单抗联合GN组中，37例患者（30%）的促炎性IL-18水平较中位数升高≥2倍，而GN单药组为7例（10%）。这些患者中，佐妥昔单抗联合GN组的中位OS长于GN单药组（21.7个月 vs. 14.1个月，HR=0.40，95%CI：0.15~1.02）。

表3. 佐妥昔单抗联合GN组和GN单药组的疗效与安全性分析结果


研究结论

血液生物标志物结果提示，部分Claudin18.2阳性转移性胰腺癌患者可能从佐妥昔单抗治疗中获益。IL-18水平可能与转移性胰腺癌患者接受佐妥昔单抗的临床获益相关。

小结

总之，上述三项研究为胰腺癌的靶向治疗与精准医疗带来了新的突破与希望。Zoldonrasib联合化疗一线治疗RAS G12D突变转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究初步结果显示，联合方案安全可控且抗肿瘤活性令人鼓舞，为这一难治人群开辟了靶向联合化疗的新路径。Zoldonrasib联合Daraxonrasib双靶向方案在二线及以上患者中展现出可管理的安全性和令人鼓舞的疗效，支持了无化疗治疗策略在KRAS G12D突变胰腺癌中的探索价值。GLEAM研究则通过生物标志物分析提示，IL-18水平升高可能与Claudin18.2阳性患者接受佐妥昔单抗的临床获益相关，为精准筛选优势人群提供了新的方向。这些研究成果共同标志着胰腺癌治疗正朝着靶向驱动基因、生物标志物指导下的精准化方向不断迈进。

参考文献
[1]Brian M. Wolpin, et al. 2026 ESMO GI. Abstract:340O.
[2]Nilofer S. Azad, et al. 2026 ESMO GI. Abstract:341O.
[3]Wungki Park, et al.  2026 ESMO GI. Abstract:342O.

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