肝癌作为全世界第六大常见恶性肿瘤和第三大恶性肿瘤死因，其疾病负担正以前所未有的速度攀升。据预测，至2040年全球病例数将增加约55%，防控形势日益严峻。在众多可干预的生活因素中，人工甜味剂饮料和含糖饮料的消费值得关注。这两类饮品在全球范围内被广泛消费，且已被证实与肥胖和Ⅱ型糖尿病等代谢紊乱相关，而这些代谢紊乱正是肝癌的确定危险因素。然而，目前关于饮料消费与总体肝癌及其亚型之间关联的前瞻性证据仍然有限且存在不一致。

为此，研究人员汇总了11项前瞻性队列研究，纳入超过150万名参与者的数据，系统评估了人工甜味剂饮料和含糖饮料的消费水平与总体肝癌及其主要亚型（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）发病风险之间的关联。分析结果显示，人工甜味剂饮料的摄入与肝癌风险之间未见关联；但含糖饮料的摄入与肝癌风险升高相关。具体而言，每日每多摄入一杯含糖饮料，肝细胞癌风险增加10%，肝内胆管癌风险增加15%。

研究一览

研究方法

本研究为一项基于11项前瞻性队列研究的汇总分析，纳入来自10项美国队列和1项欧洲队列（NIH-AARP队列、AHS队列、CPS-Ⅱ队列、EPIC队列、HPFS队列、NHS队列、PHS-Ⅱ队列、PLCO队列、SCCS队列、WHI队列以及WHS队列）的基线无癌症病史的成人参与者。各队列参与者的入组时间为1980~2009年，中位随访时间为11.4~31.4年。分析工作于2024年9月至2025年8月期间开展。通过关联州癌症登记数据或随访调查，追踪参与者的肝癌发病情况。暴露因素评估方面，采用经过验证的食物频率问卷于基线收集参与者自我报告的人工甜味剂饮料和含糖饮料摄入量，并以每日每杯饮料增加量作为连续变量进行分析。主要结局为总体肝癌及其亚型肝细胞癌和肝内胆管癌的新发病例。统计分析采用Cox比例风险回归模型估计肝癌发病的多变量风险比（HR）及其95%置信区间（CI），并校正人口学特征、生活方式等潜在混杂因素，同时对各队列估计值进行加权平均荟萃分析。

研究结果

11项前瞻性队列研究中共包含1 518 411名参与者，平均年龄为57.8岁，女性占58.2%。共有6.7%参与者患有糖尿病，平均（标准差）体重指数（BMI）为26.5。随访期间，共检出2 811例新发肝癌病例，其中肝细胞癌1 699例，肝内胆管癌444例。

经多变量调整后，每日每增加1杯人工甜味剂饮料摄入与总体肝癌风险不相关。然而，研究间存在显著异质性（I²=61.0%，P=0.004），剔除EPIC队列后未观察到异质性（I²=12.2%，P=0.33）。同样，在多变量调整模型中，含糖饮料摄入与总体肝癌风险不相关。但研究间仍存在显著异质性（I²=68.2%，P=0.001），当从荟萃分析中剔除SCCS队列的估计值后，观察到含糖饮料与肝癌之间呈正相关（每增加1杯/天的HR=1.09，95%CI：1.03~1.15，I²=50.3%，P=0.03）。

在未调整BMI或糖尿病影响的分析中，人工甜味剂饮料摄入量与肝癌风险呈正相关（每增加1杯/天的HR=1.11，95%CI：1.07~1.15），而含糖饮料摄入与肝癌风险无关联。

在仅限于肝细胞癌的分析中，人工甜味剂饮料摄入与肝细胞癌风险无关联（10项队列）。然而，含糖饮料与肝细胞癌风险呈正相关，每天每多喝1杯含糖饮料，风险增加10%（HR=1.10，95%CI：1.03~1.18）；在6项具有肝内胆管癌数据的队列中，人工甜味剂饮料摄入与肝内胆管癌风险无关联（每增加1杯/天的HR=1.04，95%CI：0.94~1.14），但含糖饮料摄入与肝内胆管癌风险呈正相关，每天每多喝1杯含糖饮料，风险增加15%（HR=1.15，95%CI：1.00~1.32）。比较不同肝癌亚型时，人工甜味饮料或含糖饮料在肝细胞癌与肝内胆管癌估计值之间未见异质性证据（图1）。


图1. 人工甜味剂饮料和含糖饮料摄入与肝癌亚型风险关联的森林图（模型均调整了年龄、性别、种族与民族、BMI、体力活动水平、吸烟状况、饮酒量、阿司匹林或非甾体抗炎药的常规使用、糖尿病状况、咖啡摄入量及总能量摄入量）

研究按基线时参与者的糖尿病状态进行了分层分析。结果显示，无论参与者是否患有糖尿病，人工甜味剂饮料和含糖饮料摄入与肝癌风险的关联均保持相似，即未观察到糖尿病状态对上述关联存在效应修饰作用。

研究结论

在这项对11个前瞻性队列研究的汇总分析中，含糖饮料摄入与肝细胞癌和肝内胆管癌风险呈正相关，而人工甜味剂饮料摄入与总肝癌或各亚型肝癌均无关联。这些分析并不强烈支持人工甜味剂饮料与肝癌之间存在关联的总体证据。基于本研究以及既往将含糖饮料与不良结局相关联的研究，减少含糖饮料摄入可能使个体获益。

小结与讨论

本项汇总分析合并了11项前瞻性研究的数据，旨在评估人工甜味剂饮料和含糖饮料的摄入与肝癌风险之间的关联。结果显示，含糖饮料摄入与肝细胞癌和肝内胆管癌风险呈正相关，每日每多饮一杯含糖饮料，肝细胞癌风险增加10%、肝内胆管癌风险增加15%。相比之下，人工甜味剂饮料摄入在调整混杂因素后与总体肝癌及各亚型均无显著关联。分层分析提示，上述关联在有、无糖尿病人群中保持一致，进一步提示含糖饮料的致癌效应可能不完全依赖于代谢通路。值得关注的是，人工甜味剂饮料在未调整BMI和糖尿病的模型中呈现阳性关联，但在校正这两项因素后该效应消失，提示该关联很可能是代谢紊乱所致。考虑到人工甜味剂饮料消费人群本身代谢异常比例较高，对于存在代谢问题的人群，仍需保持谨慎。总体而言，当前证据对人工甜味剂饮料的肝癌风险并不构成有力支持。相比之下，含糖饮料的正向关联在亚型分析中稳健一致，其潜在机制可能涉及两方面：一方面，含糖饮料通过诱发肥胖、Ⅱ型糖尿病等肝癌高危风险因素间接增加肝癌风险；另一方面，其高果糖含量可促进肝脏脂肪堆积、破坏肠道屏障功能、增加内毒素暴露等，从而直接增加肝癌风险。

综上，减少含糖饮料摄入可能成为肝癌初级预防的可行策略，而人工甜味剂饮料的潜在风险尚缺乏充分证据，未来需在前瞻性设计更完善的队列及不同人群中进行验证。

参考文献
Watling CZ, et al. Artificially Sweetened and Sugar-Sweetened Beverage Intake and Risk of Liver Cancer. JAMA Netw Open. 2026 Jun 1;9(6):e2617754. 

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