编者按：近日，国际顶级期刊Nature Reviews Cancer（IF：72.5）发表了一篇综述，探讨了实体肿瘤免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的预测性生物标志物，深入分析了当前FDA批准的和新兴的静态生物标志物、动态生物标志物和患者特异性生物标志物等优劣势，强调了多模态生物标志物模型的重要性，并对未来临床试验提出建议。

“国际顶刊综述：免疫治疗疗效预测性生物标志物（一）”已对静态生物标志物研发进行了深度剖析，本篇则将镜头转向动态生物标志物与患者特异性生物标志物，继续探索其在免疫治疗中的前沿应用。

动态预测生物标志物

1.基于组织的纵向生物标志物

由于生物标志物的表达具有随时间和治疗强度波动的特性，所以对肿瘤及免疫生物学仅进行静态、单一时点的评估，可能不足以捕捉其随时间变化的表达变异性，同时也可能会忽略肿瘤微环境（TME）与宿主免疫反应动态水平的变化。此外，多项研究表明，获取治疗前及治疗期间的样本，能更有效地捕捉到与ICI治疗相关变化，这凸显了动态生物标志物在评估免疫治疗效果及预测疾病进展中的不可或缺性。

2.无创纵向生物标志物

血液生物标志物

鉴于组织分析采样相关的局限性，已经有研究者提出将具有无创性、易于获取、患者痛苦小以及并发症风险低等特点的血液生物标志物作为更适合纵向评估的模态。既往研究显示，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）进行血液分析来评估MRD可以指导治疗决策，例如何时开始对敏感肿瘤进行术后辅助免疫治疗，以及选择可能从额外治疗中获益的患者。
虽然ctDNA或CTC检测可能有助于识别出从额外治疗中获益的高风险患者群体，但是对于预测患者是否会从ICI或不同类型的免疫治疗中获益，这些检测提供的信息有限。因此，可能需要与检测免疫激活或宿主免疫能力的其他方法相结合。在这方面，外周血单核细胞（PBMC）免疫表型分析领域取得了显著且鼓舞人心的进展，该分析不仅精准捕捉了免疫激活状态，而且结合细胞外囊泡分析及血浆蛋白质组学技术，我们能够全面洞察肿瘤与免疫系统的特征。具体而言，识别某些特定外周免疫细胞亚型（诸如CD8+ T细胞，即Tex细胞）以及CD4+ T细胞和自然杀伤细胞上免疫检查点分子（如PD-1）的高水平表达，或是血浆中CXCL8、CXCL10、IL-6、IL-10、PRAP1及VEGFA等蛋白质浓度的上升，均有效补充了ctDNA作为动态生物标志物的功能。这些新兴方法的独特优势在于，它们不仅能够评估肿瘤内部的动态变化（与ctDNA检测相辅相成），还有深入揭示患者免疫系统变化的潜力。

影像组学作为预测指标

影像生物标志物的优势在于可以在任何给定的时间点，观察到整个肿瘤以及任何潜在的转移病灶，因此在未来可能作为无创动态生物标志物发挥重要作用。δ-放射组学（delta-radiomics）能够定量计算不同时间点（如ICI治疗前后、治疗期间或进一步随访时）多个肿瘤特征（如肿瘤大小）的变化，有助于早期预测免疫治疗是否有效，同时还能随时识别ICI治疗的获得性耐药，并监测完全缓解后的肿瘤复发。到目前为止，ICI疗效都是通过实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1来评估，但最近，机器学习技术已被用于创建能够预测治疗反应以及任何潜在不良事件的影像模型，其评估的准确性甚至超过了RECIST。到目前为止，几项研究中影像模型已经显示出令人鼓舞的结果，免疫治疗疗效预测的曲线下面积（AUC）结果高达0.8~0.92。
另外，放射组学还能够准确识别假性进展。通过机器学习构建的放射组学模型通过再次测量每个肿瘤的CT或PET数据，包括形状、强度和质地等因素，可有效区分真实进展和假性进展，其AUC为0.79。这些放射组学模型未来可能用于避免由于误判断为疾病进展而过早终止治疗。

肠道微生物组生物标志物

肠道微生物组生物标志物在预测ICI治疗疗效方面已显示出巨大潜力。大量研究表明，特定肠道微生物组与多种癌症类型的ICI疗效显著相关。例如，来自Ruminococcaceae科细菌种类的高丰度与黑色素瘤和肝癌患者对PD1免疫疗法的疗效相关，而阿克曼氏菌的富集可作为肝、肺或肾细胞癌应答者的共同肠道微生物组生物标志物。
此外，新型机器学习模型能够将特定细菌属与免疫治疗疗效相关联，且不受肿瘤类型的影响。其他研究甚至揭示了单个细菌分类群在正向或负向调节宿主免疫系统方面所起的特定作用，从而进一步防止或促进癌细胞的免疫逃逸。

患者特异性生物标志物

新辅助治疗

为了指导后续的临床治疗策略，需要对肿瘤生物学进行动态评估。在计划进行手术切除之前，新辅助治疗通过实施短期全身性治疗策略，为后续通过手术获取的标本中病理缓解情况来评估治疗效果提供了可能。在黑色素瘤治疗中，主要病理反应（MPR）（通过病理学鉴定出<10%的存活肿瘤细胞）与无复发生存率相关。随着新辅助治疗方法的兴起，一些新的试验（如PRADO试验）已纳入患者特异性的病理缓解数据，以确定下一步的临床干预措施，如手术和/或辅助治疗。随着晚期生物标志物的确定，这些生物标志物可以在新辅助治疗前后的疾病早期阶段轻松评估，以提供预后信息和/或关于选择额外治疗药物的信息，从而为评估单个患者体内的肿瘤生物学动态变化提供机会。
但是，当前众多癌症类型中尚缺乏不同新辅助治疗方案效果的“头对头”比较的研究。鉴于此，免疫单药治疗或联合治疗的选择往往依赖于医生与患者的共同决策。当前，我们正致力于将生物标志物纳入这一决策框架，旨在进一步优化或简化新辅助治疗的决策流程，以实现更加个性化和精准的治疗选择。

患者源性肿瘤模型

体外肿瘤模型也展现出了预测患者的特异性应答能力的潜力。与用于血液恶性肿瘤药物反应分析的体外平台相比，实体瘤由于其特定的肿瘤微结构和肿瘤-免疫相互作用无法被简单的肿瘤细胞培养轻易复制而面临诸多挑战。为了应对这一难题，患者源性的肿瘤球体、类器官以及先进的器官芯片等应运而生，它们不仅可以成功保留自体肿瘤细胞，还可以模拟淋巴样和髓样免疫细胞群，从而实现以患者特异性生物标志物评估ICI应答水平。美国和中国的几项开创性研究已经采用了这种新型的高保真3D体外肿瘤模型，并证明其可以预测几种不同肿瘤类型（如肺癌、结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤）对ICI的反应，这为进一步验证和标准化这些模型的预测效果铺平了道路。

参考资料：Holder AM, Dedeilia A, Sierra-Davidson K, Cohen S, Liu D, Parikh A, Boland GM. Defining clinically useful biomarkers of immune checkpoint inhibitors in solid tumours. Nat Rev Cancer 2024;24:498-512.

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