2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25~30日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域最具影响力的学术盛会之一，大会始终致力于推动癌症早期发现、机制解析及治疗创新的前沿探索。大会汇聚了全球顶尖的科研成果和创新药物，是癌症研究领域的风向标。《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理Late-Breaking Poster Sessions中部分中国研究，以飨读者！

【摘要号：LB212/9】：JS015（一种抗dickkopf-1抗体）与胃肠道癌症患者标准治疗联合治疗的疗效和安全性

研究一览

研究背景：Dickkopf-1（DDK1）已被确定为Wnt信号通路的拮抗剂，在肿瘤发生发展中发挥复杂作用。DDK1抑制剂已在临床研究中显示对胃肠道肿瘤的抗肿瘤活性。本研究报告了JS015联合标准治疗方案在中国开展的JS015-002研究（NCT06139211）和两项研究者发起研究（ChiCTR2400091501和ChiCTR2400088962）中的初步疗效和安全性数据。

研究方法：既往未接受系统治疗的结直肠癌一线患者（1L-CRC）和既往接受氟尿嘧啶类化疗治疗后进展的CRC二线患者（2L-CRC）接受JS015（600 mg，IV）联合贝伐珠单抗和化疗治疗；既往未接受系统治疗的胃癌一线患者（1L-GC）接受JS015（600 mg，IV）联合特瑞普利单抗和化疗治疗。主要终点为基于RECIST1.1标准的客观缓解率（ORR）。

研究结果：截至数据截止日（2024年12月25日），共入组36例2L-CRC、6例1L-CRC和8例1L-GC患者，中位随访时间分别为1.22、1.41和1.38个月。疗效分析显示：17例可评估的2L-CRC患者中，7例达到部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD），ORR为41.2%（95%CI：18.4%~67.1%），疾病控制率（DCR）为88.2%（95%CI：63.6%~98.5%）

4例可评估的1L-CRC患者中，3例PR，1例SD，ORR为75.0%（95%CI：19.4%~99.4%），DCR为100.0%（95%CI：39.8%~100.0%）

5例可评估的1L-GC患者中，3例PR，2例SD，ORR为60.0%（95%CI：14.7%~94.7%），DCR为100.0%（95%CI：47.8%~100.0%）

总体而言，CRC和GC患者的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为64.0%，主要为1~2级，未报告5级不良事件。50例患者中仅8例（16.0%）发生≥3级TRAEs，包括中性粒细胞减少（10%）、白细胞减少（4%），以及天门冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻和肝损伤（各2.0%）。

研究结论：JS015联合治疗方案在CRC和GC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性，支持在更大规模的胃肠道肿瘤患者中开展进一步研究。

【摘要号：LB227/1】：ALK201，一种用于FGFR2b+胃癌和其他实体瘤患者的同类首创靶向FGFR2b抗体-药物偶联物

研究一览

研究背景：成纤维细胞生长因子受体-2b（FGFR2b）是一种主要表达于上皮细胞的受体酪氨酸激酶，参与多种细胞功能。其在实体瘤（尤其是胃癌）中的过表达与不良预后相关，使其成为极具潜力的靶向治疗靶点。

研究方法：ALK201由以下组分构成：人源化高亲和力FGFR2b靶向抗体、专利亲水性可裂解连接子，以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Exatecan。通过一系列体外实验评估了ALK201的结合特性与作用机制。在胃癌细胞系SNU-16异种移植模型及多种肿瘤类型的患者来源异种移植（PDX）模型中评估了ALK201的体内抗肿瘤效应。在大鼠和非人灵长类动物（NHP）中进行了ALK201的药代动力学（PK）特征研究，并开展GLP毒理学实验。

研究结果：ALK201能够特异性结合人源FGFR2b，并与食蟹猴、小鼠及大鼠的FGFR2b发生交叉反应。该药物可阻断FGF7/10与FGFR2b的结合，抑制下游磷酸化ERK信号通路的激活，其抑制作用与Bemarituzumab相当。此外，在原代人自然杀伤（NK）细胞存在时，ALK201对表达FGFR2b的胃癌细胞系KATOIII展现出显著的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。

研究显示ALK201具有高效的内化作用，能有效杀伤FGFR2b阳性肿瘤细胞，并表现出显著的“旁观者杀伤效应”。在SNU16模型及对Bemarituzumab耐药的胃癌、乳腺癌和鳞状非小细胞肺癌PDX模型中，ALK201均显示出显著的肿瘤生长抑制作用。

PK研究显示ALK201在大鼠和食蟹猴体内均呈现良好的药代动力学特征，其有效载荷脱落率较低。

GLP毒理学研究显示，ALK201具有良好的安全性：SD大鼠的最大耐受剂量（STD10）>150 mg/kg，食蟹猴的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为60 mg/kg。在猴模型中观察到的主要不良反应包括贫血、部分动物骨髓涂片红细胞减少（但骨髓组织病理学检查未见明显异常）、免疫系统淋巴细胞轻度减少，以及高剂量组（60 mg/kg）出现轻度眼角膜萎缩。所有异常指标在恢复期结束时均完全恢复。

研究结论：临床前研究结果表明，ALK201是治疗FGFR2b阳性实体瘤的有效候选药物，且安全性耐受。目前正在开展一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT06656390），包括剂量递增和剂量扩展阶段，旨在评估ALK201在晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤活性。

【摘要号：LB233/7】：靶向ENO1以倾斜KRAS突变结直肠癌肿瘤微环境中的免疫代谢平衡，以提高治疗效果

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KRAS突变存在于约40%的结直肠癌（CRC）病例中，可驱动肿瘤进展、代谢重编程和免疫抑制。虽然adagrasib已获批用于治疗KRAS G12C突变型CRC（约占3%），但对于更常见的KRAS G12D和G12V突变仍缺乏有效疗法。致癌性KRAS信号通路会促进糖酵解酶（如烯醇化酶1/ENO1）的上调，从而导致乳酸介导的免疫抑制和治疗抵抗。除代谢功能外，ENO1还会外化至细胞表面，作为纤溶酶原受体促进肿瘤迁移和侵袭。本研究旨在评估靶向表面ENO1（KRAS驱动代谢重编程和肿瘤侵袭的关键介质）能否通过重塑肿瘤微环境（TME）增强放疗疗效。研究人员通过免疫组化（IHC）检测CRC肿瘤样本中表面ENO1的表达，并将其与KRAS突变状态及患者预后进行关联分析。

已完成Ⅰ期安全性试验（NCT04540770）的ENO1抗体HuL001，在KRAS G12D突变的同源CRC小鼠模型中评估了其单用或联合放疗的效果。通过转录组学和免疫图谱分析对肿瘤组织进行研究。研究发现，在早期复发或转移性CRC患者的肿瘤组织中，ENO1表达显著上调，且与KRAS突变及较差生存预后相关。与单独放疗或HuL001治疗相比，HuL001联合放疗显著增强了KRAS突变CRC模型的肿瘤消退效果。机制研究表明，HuL001通过抑制MCT4表达下调糖酵解相关基因、减少乳酸分泌，将巨噬细胞重编程为M1优势表型，并增加CD8+ T细胞浸润。这些效应共同表明ENO1抗体能够重塑免疫抑制性TME并提升放疗的治疗响应。

这些效应共同表明，ENO1抗体能够重塑免疫抑制性肿瘤微环境，并增强放疗的治疗效果。本研究首次证实，靶向ENO1可同时克服KRAS突变CRC的免疫抑制和代谢重编程双重障碍。

【摘要号：LB279/2】：SDP01873，一种新型HER3×c-Met双特异性抗体药物偶联物（ADC），靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌（CRC）等

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研究背景：HER3和c-Met在NSCLC中通过上调TKI治疗后HER3和/或c-Met的表达，在调控EGFR-TKI耐药性方面起着关键作用，这表明双靶向HER3和c-Met可能有效治疗EGFR-TKI耐药患者。除NSCLC外，HER3与c-Met在CRC和GC等其他肿瘤中也存在高度共表达现象，提示双靶向HER3和c-Met可能提供更优的治疗策略。

本研究报告了一种新型HER3×c-Met ADC药物SDP01873在体外实验中表现出卓越活性，并在异种移植模型中显示出显著疗效。

研究方法：研究采用位点特异性偶联技术，通过酶切连接子将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂与SDP01873进行偶联。利用表面等离子共振（SPR）和酶联免疫吸附（ELISA）方法检测了SDP01873对HER3和c-Met蛋白的体外结合亲和力。通过PH敏感染料标记后，使用Incucyte实时成像系统监测其内化活性。采用CellTiter Glo法评估该药物对不同细胞系的体外杀伤作用，并在细胞来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型中考察了其体内抗肿瘤活性。

研究结果：体外结合实验结果表明，SDP01873可同时与人源HER3和c-Met蛋白结合，且对两者均表现出强效且相当的亲和力。其内化活性显著高于HER3 ADC药物U3-1402类似物（内部合成），表明双靶向可增强内化效率。SDP01873对不同HER3和c-Met表达水平的肿瘤细胞系均具有显著杀伤作用（IC50：0.39~69.52 nM）。

体内药效学研究显示，SDP01873的抗肿瘤疗效显著优于U3-1402类似物。在NCI-H441 CDX模型和EGFR-TKI耐药PDX模型中，SDP01873（3 mg/kg）的肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到91%和97%，而同等剂量的U3-1402类似物仅达48%和76%。在结直肠癌PDX模型中，SDP01873同样表现出显著的肿瘤生长抑制作用（TGI=88%）。值得注意的是，在所有CDX和PDX模型中，SDP01873均表现出良好的耐受性，提示其在临床应用中的安全性优势。

研究结论：SDP01873作为一种新型HER3×c-Met双靶点ADC药物，在NSCLC和CRC临床前模型中展现出卓越的内化活性与抗肿瘤疗效，同时在EGFR-TKI耐药的PDX模型中也观察到显著疗效。基于这些令人鼓舞的临床前数据，该药物已获准推进至临床试验阶段，其NMPA的新药临床试验申请已于2024年正式获批。

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