2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25~30日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域最具影响力的学术盛会之一，大会始终致力于推动癌症早期发现、机制解析及治疗创新的前沿探索。《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理了临床试验小型研讨会会场有关消化道肿瘤关键分子靶点的创新治疗策略。

【摘要号CT264】：突变KRAS肽疫苗联合ipilimumab/nivolumab治疗晚期错配修复熟练/微卫星稳定（MMRp/MSS）结直肠癌：I期研究的初步分析

背景：结直肠癌（CRC）是美国第二大癌症死亡原因。在约95%的错配修复正常/微卫星稳定型（MMRp/MSS）转移性结直肠癌中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的活性极小，这主要是由于新抗原的表达显著降低。将针对突变型KRAS（mKRAS）的新抗原疫苗——一种在约40%的结直肠癌中发现的致癌驱动因素——与ICIs联合使用，可能使转移性mKRAS MMRp/MSS结直肠癌对免疫治疗敏感。

方法：这是一项首次人体Ⅰ期试验（NCT04117087），研究mKRAS-VAX——一种针对六个最常见KRAS突变（G12D、G13D、G12V、G12C、G12A、G12R）的混合合成长肽（SLP）疫苗——与伊匹木单抗/纳武利尤单抗（ipi/nivo）联合治疗多线经治的MMRp/MSS结直肠癌患者（在2种或更多线化疗上进展）。主要纳入标准包括肿瘤表达mKRAS-VAX中包含的KRAS突变以及既往接受过5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗。在启动阶段，患者每周接受一次mKRAS-VAX以及每6周一次1 mg/kg的伊匹木单抗（共2次）和每3周一次3 mg/kg的纳武利尤单抗（共4次）。在加强阶段，患者每8周接受一次mKRAS-VAX以及每4周一次480 mg的纳武利尤单抗，直至总共1年。主要终点是安全性和mKRAS特异性T细胞反应。次要终点是总反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果：在数据截止时（2024年12月13日），已治疗12例患者。大多数不良事件为1级（61.2%）或2级（29.6%）。31.6%的AE是免疫相关的，包括3例3级事件（2例肾上腺功能不全，1例关节痛）。有1例4级不良事件（败血症），与治疗无关。通过连续IFNγELISpot评估，12例患者中有8例（75%）对肿瘤特异性KRAS突变产生了mKRAS特异性T细胞反应，中位数比基线增加了9倍。有1例RECIST部分反应（8.3%），并且2/7（29%）患有活动性肝转移的患者出现肿瘤缩小，这种表型在MMRp/MSS结直肠癌中越来越被认为是对免疫治疗耐药。疾病控制率（DCR）为41.7%（5/12），中位PFS为3.7个月，中位OS为24.9个月。

结论：mKRAS-VAX和ipi/nivo耐受性良好，并诱导了mKRAS特异性T细胞反应。此外，这种策略在化疗难治性转移性mKRAS MMRp/MSS结直肠癌中产生了有意义的临床缓解，总生存期令人鼓舞。对血液和肿瘤组织中的T细胞受体组的持续研究将用于识别预测mKRAS靶向免疫治疗反应的生物标志物。一项Ⅰb期临床试验（NCT06411691）正在研究mKRAS-VAX与ICIs balstilimab和botensilimab联合治疗晚期MMRp/MSS结直肠癌和胰腺导管腺癌的情况。

【摘要号CT265】：使用工程外泌体靶向胰腺癌的KRASG12D：iEXPLOREⅠ期试验结果

尽管致癌性Kras在胰腺导管腺癌（PDAC）中具有关键作用，但其一直未能实现药物靶向设计，尽管近期有较为可观的进展。鉴于PDAC中KrasG12D突变的高发率，我们对同种异体骨髓来源的间充质细胞外泌体进行了工程改造，以纳入KrasG12DsiRNA有效载荷。我们报告了对临床级iExosomes在小鼠和猕猴体内进行的全面临床前毒理学和生物分布分析，这为它们作为患者治疗药物的安全性提供了依据。我们报告了一项采用经典3+3剂量递增设计的Ⅰ期研究中iExosomes的临床测试结果。在多线治疗失败后，转移性疾病患者被纳入研究。在所有测试的3个剂量水平上均未遇到剂量限制性毒性（DLTs），并且在完成前3个周期治疗后病情稳定的9例患者中的3例患者也未出现DLT，并允许他们进行额外的3个连续周期治疗。一项后续的加速剂量滴定试验又纳入了另外3例患者。最高耐受剂量尚未达到，在使用的最高剂量下也未遇到DLT。在接受iExosomes治疗的12例患者中，有6例患者的目标病灶病情稳定，允许他们入组接受额外的iExosomes剂量，且未遇到DLT。所有患者最终均出现了疾病进展（PD）。通过循环KrasG12DDNA的下调以及治疗前后的组织活检分析Kras信号通路来研究靶点结合情况。免疫分析揭示了与免疫检查点阻断（ICB）的协同机会。小鼠研究证实，iExosomes与抗CTLA4抗体具有特异性协同作用，iExosomes重新编程了肿瘤免疫微环境，并招募了易受抗CTLA4联合治疗影响的Tregs。这项试验是首个利用骨髓来源间充质细胞工程改造的外泌体进行治疗的人类临床试验，我们报告了外泌体在胰腺癌中的安全性以及针对致癌性Kras的有效载荷的靶点结合情况。该试验为与ICB的未来组合疗法提供了机会和参考。

【摘要号CT269】 ：首个用于转移性结直肠癌患者的CRISPR工程化肿瘤浸润淋巴细胞（CISH编辑）人体实验?

背景：鉴于年轻成人中结直肠癌发病率的显著上升，在转移性疾病中仍缺乏有效的治疗选择。尽管基于T细胞的疗法在治疗高抗原性癌症（如黑色素瘤和肺癌）方面取得了成功，但它们尚未显示出在常见的上皮恶性肿瘤（包括转移性结直肠癌(mCRC)）中诱导一致且持久的肿瘤消退。CISH（细胞因子诱导的SH2包含蛋白）是一种新颖的细胞内检查点靶点，展示了与PD-L1配体无关的增强抗癌活性机制。由于目前无法通过抗体或小分子药物模式靶向CISH，我们采用CRISPR技术精确抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的CISH。在此，我们首次报告了CISH编辑的TILs在12例转移性胃肠道癌症患者（NCT04426669）中的安全性和抗肿瘤活性，包括一例对免疫疗法耐药的年轻成人mCRC患者的完全临床缓解（CR）。

方法：通过手术切除肿瘤以获取TILs，随后进行快速扩增方案和CRISPR/Cas9敲除（KO）CISH。扩增CISHKO、新抗原反应性TILs，然后在非清髓性淋巴细胞耗竭（LD）化疗（环磷酰胺和氟达拉滨）后输注，并辅以高剂量IL-2。为了确立CR的机制归因，我们使用iR-RepSeq+对TCR免疫组库进行连续分析。

结果：我们的CRISPR工程以高效率（>90%）在T细胞中敲除了CISH，且未检测到可检测的脱靶编辑。我们在所有五个剂量水平（范围：1.91e8至9.93e10个细胞）安全地给药。未观察到与CISH-KOTIL产品相关的剂量限制性毒性。不良事件与LD化疗、IL-2或疾病进展的已知风险一致。在一例对抗PD1/CTLA-4联合疗法耐药的微卫星不稳定性高（MSI-H）mCRC患者中实现了持续的完全缓解（>21个月）。

结论：我们提供了首例通过基因修饰T细胞疗法靶向CISH检查点临床报告，在一例mCRC患者中实现了完全缓解。在新抗原反应性TIL中检测到的独特TCR克隆型的持续存在和扩增，与NGS测定检测到的CISH编辑等位基因的峰值在时间上一致；在实现CR的患者中，四个在输注后一年多持续存在的克隆型相比总输注的TIL群体表现出显著降低或不可检测的CISH表达。鉴于这些发现，正在通过基因和细胞疗法以及下一代小分子药物模式进行CISH检查点抑制的进一步研究。

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