编者按

2025年4月18~19日，由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2025年CSCO指南大会在济南山东大厦举办。在CSCO大会现场，北京大学肿瘤医院的张小田教授汇报了胃癌免疫治疗更新要点，会后，《肿瘤瞭望消化时讯》有幸邀请到张教授进行深入解读。

专家简介

张小田 教授

主任医师，教授，博士生导师。

现任北京大学肿瘤医院副院长，北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长。

担任中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员、中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长、北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员等多个学术职务。

荣获中华医学科技奖一等奖等4项国家级学术奖励及中国女医师协会五洲女子科技奖、首都最美巾帼奋斗者、内蒙古突出贡献专家等十余项个人学术及教学奖励，主持12项国家级/省部级课题，主编/参编学术著作或教材31部。获“北京大学医学部优秀教师”、北京大学医学部“青年教师师德标兵”等多项教学称号，累计指导12位博士研究生，10位硕士研究生，培养进修医生80余名。

肿瘤瞭望消化时讯：本次CSCO指南针对胃癌免疫治疗进行了相关更新，能否请您介绍一下对应的更新要点？

张小田教授：胃癌一线治疗今年的更新主要包括免疫和靶向治疗，两方面发展同步进行。CSCO胃癌指南的一个重要改变是将HER2阳性胃癌从2分类按临床需求定义为4分类，即高表达、中表达、低表达和不表达，体现在从胃癌围手术期到一线、二线和三线治疗的整个表格中。

一线治疗方面，基于SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期临床研究结果，对于HER2中低或不表达、Claudin18.2表达(IHC:2-3+，>75%)人群推荐FOLFOX/XELOX联合佐妥昔单抗。

免疫治疗方面有两项主要更新：一是基于COMPASSION-15 研究结果，即卡度尼利单抗在PD-L1 CPS＜5 分人群中显现出生存获益优势，将卡度尼利单抗列为表格中的一级推荐药物，且在全人群及 PD-L1 CPS＜5 分人群中均予以推荐；二是将帕博利珠单抗联合化疗在CPS评分＜5分或者检测不可及人群中作为Ⅱ级推荐；CPS评分＞5分时与其他PD-1单抗进行了相同的一级推荐，证据来源是KEYNOTE-859研究后续欧盟官网公布的事后分析数据，该分析显示，CPS评分＞5分的患者采用此方案治疗后生存期差异将近3个月。这四项主要研究推荐了3个治疗药物：佐妥昔单抗、帕博利珠单抗和卡度尼利单抗。胃癌的一线治疗选择越来越多,今年我们仅增加了Claudin18.2作为新的分子标志物，明年还会有FGFR2等。

胃癌基于不同的分子生物标志物可能会划分不同类型。在既往的临床研究中，无论是免疫检查点、Claudin18.2和抗FGFR2等都排除了HER2阳性的患者。因此我认为现有的临床研究无法回答同时存在多个标志物共过表达的患者如何选择一线治疗的问题。在一线治疗过程中，患者可能存在多个标志物共同表达或者在确诊时可能存在原发灶和转移灶或者不同转移灶之间的空间异质性，这会影响患者在治疗过程中出现时间异质性，导致多个标志物同时或者异时共表达。对于这部分人群，目前胃癌一线治疗中存在较为严重的问题。除了考虑药物的可及性外，还要考虑检测手段的可及性、标准性以及患者经济情况和当地医疗环境等。我们的目标是追求转化，甚至实现转化后进行手术等局部治疗从而降低肿瘤负荷和延长生存，特别是在免疫治疗能够带来长期生存且超过1/4的患者实现5年生存的大背景下。虽然这在今年CSCO指南中只是一句短短的注释，但是我认为它体现了未来2~3年的主要发展趋势。

当一线治疗格局越来越复杂时，我们需要更多临床研究，特别是精准设计、精准筛选、平台式、多队列、借助人工智能和智慧管理设计的新型临床研究以回答存在多个标志物共过表达患者如何筛选靶免化联合以及如何实现去化疗。对于这部分患者，由于他们具有非常特殊的靶点表达，可能会摒除传统的化疗药物，这句注释尽管只是一个非常开放性的提示。当临床实践中存在上述现象，应依据患者临床病理特征、基础疾病等综合考虑，实际上体现了今年CSCO指南中对胃癌未来一线治疗格局的预判，期待全国同道继续关注。

肿瘤瞭望消化时讯：近年来免疫治疗和分子分型发展迅速，新版指南是否纳入了新的生物标志物或适应证推荐？这对临床决策会产生哪些直接影响？

张小田教授：今年大家最关注的生物标志物是Claudin18.2，相关药物即将被写入指南，此外还有很多大家关注的其他标志物未来也会以不同形式写入指南。例如FGFR2b已经写入检测，但药物暂时还没有写入表格中，我们期待Ⅲ期研究结果公布以及药物的上市。EBV、c-MET和NTRK等检测也在胃癌指南的病理检测中进行了规范描述，这些会伴随着对应的临床研究和药物分步骤写入指南。

我想强调两点：首先抗HER2是胃癌划时代的治疗性改变，因此HER2新药研发和HER2阳性划分对胃癌其他靶点的转化研究和新药研发都起到了重要的推动和借鉴作用。今年HER2不再以阴性和阳性分类，而按高表达、中表达、低表达和不表达分为4类，其重要原因是中表达可以作为独立亚型，能够对应ADC类药物。HER2高表达亚型实际上对应的是从KEYNOTE-811研究以来的单抗类药物研发，这类人群也需要ADC和其他新型抗HER2单抗。HER2低表达即免疫组化（ISH）1+目前也在对应新药研发，虽然还未达到乳腺癌类似的超低表达水平而进行临床划分，但是患者在未来有可能实现不同的新型偶联药物。因此，我认为HER2的再分层不仅有助于满足临床需求以及推动新药研发，更重要的是基于今年的经验，在初始时没有将Claudin18.2分为阴性和阳性，以避免未来Claudin18.2的许多不同产品，包括单抗、双抗、ADC和CART可能也有不同的人群划分和cut-off值。总之，生物标志物不应该进行简单的阴阳分类，而是应该基于临床需求和新药研发需求进行新分类。

第二，为什么要进行目前的新分类？实际上我们也迅速将团队中HER2不同表达状态的患者进行了临床病理特征和肿瘤微环境特征的对比，研究结果仍在整理中。不同的生物标志物，无论是传统的阴阳分类，还是HER2 4分类或者以ISH 3+是否大于75%进行两分类的Claudin18.2实际上都会对应不同的肿瘤微环境，因此未来可能会对患者提供一个或者更多的生物标志物来完成治疗决策。今年CSCO胃癌指南中的显性分类对生物标志物的决策产生了长远影响，我们需要更深入挖掘这类患者，相信未来一定有巨大突破。我们已经鉴别出HER2阳性或者HER2高表达胃癌中有一类特殊亚型，对于这种特殊亚型的巨噬细胞患者，他们对KEYNOTE-811研究的靶免化的治疗模式疗效不佳，我们对这类患者不应该停留在KEYNOTE-811研究靶免化策略中，也希望全国科技界和产业界的同道更多关注生物标志物细分分层以及以患者肿瘤微环境为基础的多维组学新分型，从而实现胃癌真正的精准治疗。

肿瘤瞭望消化时讯：在本次指南修订过程中，专家委员会对哪些问题存在较大争议？最终是如何达成共识的？

张小田教授：我们应该求大同存小异，CSCO胃癌指南存在两大讨论点：一是具有临床研究证据但尚未获批适应证的药物是否应该写入CSCO指南的表格中？如何解读虽然具有临床意义但是没有统计学差异的临床数据？这些是对整个CSCO指南的思考，我认为指南的真正价值和使命应该是基于临床需求规范临床实践和引领临床研究。

第二个争议包括如何划分生物标志物以及如何进行分层？胃癌的腹膜转移如何制定治疗策略，是否进行转化治疗？手术时机如何等等。以胃癌伴单一转移因素的定义将一部分仅有肝转移、淋巴结转移的人群进行划分，这部分患者的转化治疗临床研究应该如何设计？罕见亚型的临床证据如何分级？MSI-H人群的最佳免疫治疗方案如何？这部分患者存在原发耐药，他们应该如何规范治疗？在影像和病理评估过程中，TRG对于新辅助疗效的评估能否精准实施？辅助治疗如何实现精准治疗等问题存在争议，最终形成的表格仅是指南不断更新的一个阶段，我相信明年会提供新证据并进行新更新。

无论如何，争议都应该被鼓励，这代表我们正在努力寻找最佳的解决策略。AIPJC实际上也是一个空白领域，在此过程中我们需要不断推陈出新，尽管四药联合已经写入了指南，但是对于这类特殊人群，他们的探索永远无止境。总之，我们能从争议过程中收获更多，有争议的问题将成为我们未来的重要研究方向和指南关注的重点。

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