编者按：自肝细胞癌（HCC）切除或消融后辅助索拉非尼治疗的Ⅲ期STORM研究无复发生存期（RFS）获得阴性结果以来，HCC辅助治疗领域的发展步伐显著放缓。尽管采取了旨在根治的手术切除或消融手段，患者仍面临较高的复发风险，这可能与慢性肝病和肝硬化炎症状态刺激下的微转移和微血管浸润有关。

随着抗PD-1/PD-L1系统治疗单独应用或联合抗VEGF或抗CTLA-4治疗在晚期HCC中取得显著成效，人们重新燃起了对降低HCC早期阶段复发率的浓厚兴趣与期待。在晚期HCC中取得显著成效，人们重新燃起了对降低HCC早期阶段复发率的浓厚兴趣与期待。希望之城国家医疗中心Gagandeep Brar医生、Christiana Crook医生和Da neng Li医生对HCC辅助免疫治疗现状和未来发展方向进行了探讨。

从左到右依次为：Gagandeep Brar医生、Christiana Crook医生和Da neng Li医生

IMbrave-050研究为肝癌辅助免疫治疗带来希望

Ⅲ期IMbrave-050研究深入探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗方案与主动监测策略在经历手术切除或消融治疗后、具备高度复发风险的HCC患者中的临床效果。研究纳入肿瘤直径＞5 cm、肿瘤数量＞3个、存在微血管浸润、Vp1/Vp2级别的大血管浸润，以及具有低分化组织学特征的HCC患者。研究的核心评估指标为独立审查机构（IRF）判定的RFS。值得注意的是，研究群体以亚洲患者为主（占比71%），且乙型肝炎病毒（HBV）感染为主要病因。在治疗方法上，多数患者选择了手术切除。患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗为期一年，而监测组患者在复发时可选择交叉至治疗组。
中位随访时间17.4个月，中期分析结果显示，该治疗组合成功达到了主要终点，显著延长了患者的RFS（IRF-RFS HR 0.72，95%CI：0.56~0.93；P=0.012）。当前包括总生存期在内的次要终点数据尚未达到成熟阶段。安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的辅助治疗的毒性特征与先前IMbrave-150研究中的报告相似，表明该治疗方案在安全性方面具有良好的延续性。
IMbrave-050研究是首个在HCC辅助治疗中显示出积极疗效的Ⅲ期研究，推动了该领域向前迈进了一大步。

探索HCC辅助免疫治疗中的挑战与待解难题

随着HCC辅助治疗领域持续活跃的研究进程（表1），我们在满怀期待地关注IMbrave-050及其他研究的最新进展之时，也意识到仍有许多关键问题尚待解答与探索。

01

病因是否影响辅助治疗的效果？

在晚期HCC的治疗领域中，病因是否会影响辅助治疗的疗效成为了一个值得深入探讨的问题。多项研究表明，在接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的背景下，与其他病因相比，病毒性HCC患者的生存率有所提高。以IMbrave-150研究为例，该研究对比了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼在晚期HCC患者中的治疗效果。其亚组分析报告显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在改善病毒性肝炎（包括HBV和HCV）患者的总生存期方面更为显著，而在非病毒性患者中的改善则相对有限（HBV患者：HR 0.51，95%CI：0.32~0.81；HCV患者：HR 0.43，95%CI：0.22~0.87；非病毒性患者：HR 0.91，95%CI：0.52~1.60）。
此外，非酒精性脂肪性肝炎相关HCC的临床前数据以及三项Ⅲ期临床试验的荟萃分析也支持了上述观点，即病毒性HCC患者在接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗时可能比非病毒性HCC患者获得更大的总生存期益处。然而，这一趋势在IMbrave-050研究的中期亚组分析中却出现了有趣的转折。与主动监测相比，病因并未在辅助阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的RFS获益方面展现出显著差异，无论是HBV、HCV还是非病毒性患者，其HR值均处于相近的范围内，且置信区间较宽，提示需要进一步的研究来明确这种关系（HBV患者：HR 0.87，95%CI：0.63~1.20；HCV患者：HR 0.65，95%CI：0.30~1.40；非病毒性患者：HR 0.70，95%CI：0.34~1.42）。

02

在辅助治疗中，单独使用抗PD-1/PD-L1治疗是否足够，是否还需要联合治疗来维持疗效？

数十年来，HCC患者在接受旨在根治的手术切除或消融治疗后，复发率仍高达50%或以上，这可能与未能及时接受辅助治疗有关。当前IMbrave-050研究已成功达到其主要终点，延长了患者的RFS，且当前有多项相关试验正在积极进行中（参见表格），然而，关于最优辅助治疗方案的选择仍存争议，尚需更多深入研究以明确。
在探索最佳辅助治疗路径时，治疗的毒性与疗效是必须要仔细权衡的两大因素。相较于联合VEGF抑制剂的治疗方案，PD-1/PD-L1单药免疫治疗的毒性相对较低。然而，值得注意的是，在晚期HCC的治疗中，单药免疫治疗的疗效往往不及联合治疗策略，这可能归因于联合治疗中抗VEGF药物能够增强免疫细胞向肿瘤部位的浸润，有效抑制肿瘤血管生成，并削弱免疫抑制细胞（如调节性T细胞和巨噬细胞）的活性。因此，在HCC的辅助治疗领域，是否需要将抗VEGF治疗与抗PD-1/PD-L1免疫治疗相结合以维持或提升疗效，目前尚不明确。正在开展的针对单药抗PD-1/PD-L1免疫治疗及其与抗VEGF治疗联合应用的临床试验（表1）将为我们提供更多线索，帮助我们判断单药免疫治疗是否足以应对挑战，还是必须采用如IMbrave-050研究所展示的联合治疗方法。

03

对于接受辅助治疗后仍出现疾病进展的患者，后续治疗应如何安排？

这类患者很可能已不再适合再次进行切除手术，并可能已经进展为中晚期疾病，治疗方案的制定需尤为谨慎。
当前，中期HCC的治疗格局正经历深刻变革，辅助系统治疗正逐步渗透于传统肝导向疗法（LDT）主导领域，其应用潜力正在被评估。这引发了一个关键问题：前期的系统治疗是否会对后续LDT的疗效产生影响？当前数据大多聚焦于LDT后接受系统治疗的情形，Duffy等人的研究表明，消融治疗能激发免疫反应，进而增强抗CTLA-4疗法的疗效。类似地，EMERALD-1试验揭示，在经动脉化疗栓塞（TACE）基础上联合度伐利尤单抗与贝伐珠单抗治疗，相比单独TACE，显著延长了患者的无进展生存期。尤为引人关注的是，度伐利尤单抗联合TACE与单独TACE相比，在无进展生存期上未见差异，这暗示了贝伐珠单抗的加入是关键性的获益来源。
对于晚期疾病患者，首选治疗顺序的确定可能取决于复发时间。若复发发生在辅助治疗期间，可能预示着治疗抵抗，此时的治疗策略应类似于初诊不可切除HCC患者的治疗流程，酪氨酸激酶抑制剂或成为重要选项。相反，若辅助治疗完成至复发间存在较长时间间隔，且肿瘤在辅助治疗期间得到有效控制，则重新考虑使用原辅助治疗方案亦不失为一种合理策略。

结论

对于经历手术切除或消融的HCC患者而言，辅助系统治疗领域尚存显著未竟之需。IMbrave-050研究以其开创性的阳性成果，为这一患者群体带来了希望之光，标志着治疗领域的一大飞跃。随着对IMbrave-050研究及其他探索多元化联合治疗策略方案的深入长期随访追踪，我们有望能够逐步明确有效的辅助治疗方案，进而优化HCC患者的治疗路径，提升潜在治愈的可能性。

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