编者按：PARADIGM试验是在日本进行的首个大规模前瞻性试验，最终证明了抗EGFR抗体（帕尼单抗）与抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）联合标准双联化疗（mFOLFOX6）在RAS WT和左侧转移性结直肠癌中OS更为获益。在本文中，来自日本国立癌症中心的Takayuki Yoshino教授等详细阐述了PARADIGM生物标志物研究成果，表明ctDNA基因分型有可能加速转移性结直肠癌患者精准医疗的创新。

在化疗中添加抗EGFR或抗VEGF抗体可将不可切除的RAS野生型 （WT）转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存期（OS）提高至30 个月。然而，在过去的几十年中，由于几项临床研究的结果不确定，包括 FIRE-3和CALGB/SWOG-80405试验中对RAS野生型患者的事后分析，尚未确定最佳靶向药物。[1,2]2017年报告的一项来自6项临床研究的荟萃分析结果提供了有力的证据，表明抗EGFR抗体可能在RAS WT mCRC和左侧原发性肿瘤患者中获益。[3]

Takayuki Yoshino教授   

Kohei Shitara教授

PARADIGM试验是在日本进行的首个大规模前瞻性试验，最终证明了抗EGFR抗体（帕尼单抗）与抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）联合标准双联化疗（mFOLFOX6）在RAS WT和左侧转移性结直肠癌（即起源于降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠和直肠的肿瘤）中位OS为37.9 vs 34.3个月;HR 0.82，95.798% CI [0.68，0.99];P=0.03;表1）。[4,5]2022年ASCO年会全体会议上介绍PARADIGM试验结果后，主要临床指南，包括ASCO临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南和泛亚适应性ESMO临床实践指南，已纳入PARADIGM 试验的结果，以支持抗EGFR抗体对RAS WT和左侧转移性结直肠癌患者的益处，使其成为该精准化人群的标准一线联合治疗方案。右侧人群的标准治疗仍然未知。

表1.PARADIGM试验主要研究人群的总生存期

意大利比萨大学的医学博士Chiara Cremolini博士在2022年ASCO年会全体会议上作为讨论者回顾了研究结果，她说：“从非常实际的角度来看，我认为化疗双联药加抗EGFR药物是左侧微卫星稳定RAS和RAS WT mCRC患者的首选。

她的观点源自当前指南中推荐的转移性结直肠癌一线治疗生物标志物检测，有探索性研究证实了这一点，该研究基于参加PARADIGM试验的733名循环肿瘤DNA（ctDNA）可评估的患者，其中帕尼单抗与贝伐珠单抗相比，在微卫星稳定/低微卫星不稳定性和RAS / BRAF野生型左侧转移性结直肠癌患者中，OS往往更长（mOS 40.6 vs. 34.8 个月;HR 0.79，95% CI [0.64，0.97]）。在高微卫星不稳定性和/或RAS或BRAF突变组中，无论原发灶如何，帕尼单抗组的OS与贝伐珠单抗相似或较差（表2）。[6]

表2. MSS/MSI和RAS/BRAF状态与OS的关系

在未发生基因改变的超选择患者中进行进一步分析，据报道这些基因改变可赋予抗EGFR抗体治疗的耐药性，包括BRAF V600E、KRAS、NRAS、PTEN、细胞外结构域EGFR突变、HER2和MET扩增以及ALK 、RET或 NTRK1融合。在未发生基因改变的超选择患者中，无论原发肿瘤侧向如何，帕尼单抗组的OS往往比贝伐珠单抗组更长（左侧：42.1个月vs 35.5个月;HR 0.76，95% CI [0.61，0.94];右侧：38.9 与 30.9 个月;HR 0.82，95% CI [0.50，1.35];表3）。[7]

然而，无论具有任何这些基因改变的患者的原发性肿瘤侧向如何，帕尼单抗与贝伐珠单抗的OS相似或较差。正如预期的那样，近一半的右侧转移性结直肠癌患者具有这些基因改变，而左侧转移性结直肠癌患者只有10%。在临床指南中，不建议将抗EGFR抗体用于右侧转移性结直肠癌。然而很明显，右侧肿瘤基因改变的患病率较高，而不是肿瘤侧向本身的原因。使用ctDNA分析的阴性超选择将精确识别从抗EGFR抗体（包括帕尼单抗）中获得适当益处的患者。

未来展望

PARADIGM试验的结果可能导致临床实践中的2个潜在变化：1）基于原发性肿瘤侧向的患者筛查可以作为初步选择标志，但仍然不能充分缩小目标范围。对于可能受益于抗EGFR治疗的患者，可以提出特异性基因改变状态作为更精确的选择标记;2）血浆ctDNA测定可以检测预测一线抗EGFR治疗耐药性的改变。参加PARADIGM试验的患者最初被归类为每个组织样本的RAS WT。然而，在检测血浆ctDNA时，这些患者中有7.4%表现出RAS突变。这种差异可能归因于切除肿瘤样本的空间异质性或肿瘤标本切除的时间差异，并且可能存在测定灵敏度的差异。此外，在ctDNA RAS突变人群中，左侧组的OS风险比为1.10，右侧组为1.39，表明帕尼单抗没有生存获益。我们的PARADIGM生物标志物研究环境表明，ctDNA基因分型有可能加速转移性结直肠癌患者精准医疗的创新。

大规模的PARADIGM生物标志物研究对于进一步分析很有价值，特别是在关注基因改变方面，这些基因改变被认为是临床相关的标志物，而没有实质性的证据支持这一概念。

参考文献

1. Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.

2. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(23):2392-2401.

3. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol. 2017; 28(8): 1713–1729.

4. Yoshino T, Watanabe J, Shitara K, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): results from the phase III PARADIGM trial. J Clin Oncol. 2022;40:17s (suppl; abstr LBA1).

5. Watanabe J, Muro K, Shitara K, et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2023;329(15):1271-1282.

6. Yamazaki K, Muro K, Watanabe J, et al. Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS/BRAF WT: a biomarker study of the phase III PARADIGM trial. J Clin Oncol. 2023;41:16s (suppl; abstr 3508).

7. Shitara K, Muro K, Watanabe J, et al. Negative hyperselection of patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer for panitumumab: a biomarker study of the phase III PARADIGM trial. J Clin Oncol. 2023;41:4s (suppl; abstr 11).