1、KEYNOTE-811试验

在Ⅲ期KEYNOTE-811试验（NCT03615326）中，一线帕博利珠单抗加上曲妥珠单抗和化疗（帕博利珠单抗组）与安慰剂加上曲妥珠单抗和化疗（安慰剂组）相比，在转移性HER2阳性G/GEJ腺癌患者中，显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时保持了HRQoL，特别是在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1肿瘤的患者中。本分析的目的是评估在KEYNOTE-811试验中治疗患者的质量调整时间、无症状疾病进展或毒性（Q-TWiST）。

Q-TWiST是一种通过健康状态效用值加权的生存测量评估指标。分析将生存时间分为3个健康状态：出现≥3级不良事件的时间（毒性状态[TOX]）、无症状或无毒性的时间（TWiST时间），这两者均发生在疾病进展或死亡之前；以及复发状态（REL），定义为从疾病进展到死亡的时间。Q-TWiST的计算方法是，首先确定患者在每个状态下的受限平均生存时间，并根据该状态的健康状态效用值进行加权。平均效用权重是基于汇总的EQ-5D-5L分数使用美国映射算法和标准化基线情况效用权重得出的。根据文献报道，Q-TWiST相对获益≥10%和≥15%分别被定义为“具有临床重要性”和“具有明确的临床重要性”。治疗差异95%CI使用非参数自助法计算生成。数据报告针对PD-L1 CPS≥1的肿瘤患者。数据截止日期为2024年3月20日。

研究发现，在最长63个月的随访中，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组患者处于TOX的限制平均时间延长了2.36个月（95%CI：-0.24~4.56），处于TWiST的限制平均时间延长了3.40个月（95%CI：-0.44~7.45），处于REL的限制平均时间缩短了1.45个月（95%CI：-5.84~3.09）。在第 63 个月时的限制平均Q-TWIST方面，根据美国映射算法，帕博利珠单抗组与安慰剂组之间的差异显示帕博利珠单抗组更具优势，数值上多 3.90 个月（95%CI：1.30 ~6.72 个月），这意味着Q-TWiST的相对获益为16.57%。根据标准化基线情况效用权重，该差异同样显示帕博利珠单抗组更具优势，数值上多 3.86 个月（95%CI：1.47~6.67 个月），Q-TWiST的相对获益为16.38% 。

研究表明，对于之前未接受过治疗的、PD-L1 CPS ≥1的转移性HER2阳性G/GEJ腺癌患者，基于Q-TWiST分析，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗相较于安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，在调整后的生存质量时间上产生了显著且有临床意义的改善。

2、KEYNOTE-859试验

在Ⅲ期KEYNOTE-859研究（NCT03675737；N=1579）中，与安慰剂加化疗相比，一线使用帕博利珠单抗加化疗治疗局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJ癌症的患者，在总生存期（OS）上有显著且有临床意义的改善，同时毒性可控并维持了健康相关生活质量（HRQoL），无论是在意向治疗人群还是预先指定的PD-L1联合阳性评分（CPS）人群中。本分析旨在评估KEYNOTE-859试验中治疗患者的Q-TWiST。报告的数据涵盖了具有PD-L1 CPS ≥1和CPS ≥10肿瘤的所有随机分组患者。数据截止日期为2023年8月22日。

在最长56个月的随访期内，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组比较，TOX限制平均生存时间为5.16个月 vs 2.86个月；TWiST限制平均生存时间：7.77个月 vs 5.87个月；REL限制平均生存时间：6.85个月 vs 7.12个月。组间差异详见表1。在限制平均Q-TWiST差异及相对获益方面，帕博利珠单抗联合化疗组均显示出优势。

表1. KEYNOTE-859不同组间的Q-TWiST

在所有晚期HER2阴性G/GEJ癌症的患者以及PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的肿瘤患者中，相较于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗在Q-TWiST方面取得了明确且具有临床意义的获益。

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Q-TWiST analysis of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for patients with metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma in the KEYNOTE-811 trial.

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