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ASCO GI大咖访谈｜彭智教授：免疫、靶向联合化疗在胃癌实现全面覆盖，进一步优化患者的治疗选择

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-03-12 16:55:56

编者按：2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）于当地时间1月18～20日在旧金山召开。本次会议汇聚了世界各地的顶尖专家，共襄消化道肿瘤盛举，共享学术研究盛宴。北京大学肿瘤医院彭智教授带来的两项研究（摘要号312和317）荣登此次会议壁报展示环节，在国际学术舞台上展示了中国研究者的成果和智慧。在会议现场，《肿瘤瞭望》有幸邀请到彭智教授专访，在采访中彭智教授分享了两项研究的主要内容和对胃癌诊疗的见解。本期整理了相关内容，以飨读者！

肿瘤瞭望：今年ASCO GI会议，您带来的一项关于阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+局部晚期可切除胃癌或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的研究，请您介绍一下此项研究的研究背景和主要研究结果？

彭智教授：我们是在2018～2019年设计的此项研究，当时探索免疫治疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌疗效和安全性的KEYNOTE-811研究尚未公布结果。我们在当时的临床实践中发现，在化疗和曲妥珠单抗的基础上，再加上免疫治疗能提升HER2阳性晚期胃癌患者的有效率（ORR），为了进一步提升局部进展期胃癌患者获得治愈的可能性，我们设计了这项探索化疗和曲妥珠单抗联合阿替利珠单抗相比化疗联合曲妥珠单抗，围手术期治疗HER2阳性局部进展期胃癌的有效性和安全性的随机对照Ⅱ期临床研究。此项研究的主要终点为pCR（病理完全缓解）率。

研究结果显示，在化疗和曲妥珠单抗的基础上，添加阿替利珠单抗能够明显提升HER2阳性局部进展期可手术胃癌患者的pCR率（38.1% vs. 14.3%），达到了我们当时预设的统计学假设，并且安全性可控。进一步的随访也正在进行当中。从目前的随访数据来看，术后复发的患者非常少，也证明添加阿替利珠单抗的有效性，为这部分患者带来了潜在的治疗选择。

由于很少有公司会发起研究来探索这部分患者的疗效和安全性，我们作为研究者开展此类研究者发起的研究可以填补相应的空白，有助于这部分患者得到更好的治疗，提升患者获得治愈的概率。

肿瘤瞭望：您带来的另一项研究，ASKB589（Claudin18.2抑制剂）联合CAPOX和PD-1抑制剂作为局部晚期、复发和转移性胃/胃食管交界处腺癌一线治疗的研究，请您介绍一下该项研究的研究背景和主要研究结果？

彭智教授：目前，Claudin18.2是晚期胃癌非常重要的热门靶点，安斯泰来（Astellas）的两项关于Claudin18.2单克隆抗体联合化疗一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究（SPOTLIGHT、GLOW）均取得了阳性结果，但是这些研究结果给临床医生目前在选择晚期胃癌一线治疗方案时带来了困惑——对于Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者，应该是使用化疗联合Claudin18.2单抗，还是使用目前的标准一线治疗方案化疗联合PD-1单抗。目前，这个问题尚未得到解决。

在北京奥赛康药业股份有限公司的Claudin18.2单克隆抗体ASKB589的Ⅰ期研究，以及化疗联合ASKB589的研究中，我们均看到了非常好的疗效。在临床前研究中，可以看到ASKB589和免疫治疗存在协同作用。于是，我们想知道在化疗和免疫治疗的基础上，再加上ASKB589能否在Claudin18.2阳性晚期胃癌患者中取得更好的疗效。

目前，此项研究的随访时间还不够，但是在近期疗效ORR（客观缓解率）上，确实得到了非常显著的提升。在至少进行一次基线后疗效评估的15例患者中，12例患者（80.0%）达到了PR（部分缓解），未确认的ORR为80.0%，3例（20.0%）患者为SD（疾病稳定），DCR（疾病控制率）为100.0%。联合治疗具有可控的安全性。

基于此项研究取得了非常好的近期疗效，目前我们已经启动了探索化疗和PD-1单抗联合ASKB589一线治疗Claudin18.2阳性晚期胃癌的有效性和安全性的全国、多中心、Ⅲ期注册临床研究。我们希望此项Ⅲ期研究的结果能够改变目前Claudin18.2阳性晚期胃癌患者的治疗格局，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

肿瘤瞭望：您认为您带来的这两项研究对于胃/胃食管交界处腺癌的诊疗有何启示作用？

彭智教授：对于HER2阳性局部进展期胃癌，实际上我们现在没有特别标准的治疗方法，也没有看到关于这部分患者新辅助治疗的大型Ⅲ期研究结果，在这部分患者中也确实很难去开展随机对照研究。在第一项研究中可以看到，添加免疫治疗后，这部分患者的近期疗效有了非常明显的提升。目前，还有多项类似的研究正在探索优化HER2阳性局部进展期胃癌患者的治疗选择，这也是我们需要不断探索的方面，因为我们想尽可能让这部分患者获得治愈。

对于Claudin18.2阳性晚期胃癌，第二项关于Claudin18.2单克隆抗体ASKB589和免疫治疗联合化疗的研究是基于目前的临床诊疗现状，想进一步改善这部分患者的预后。我们正在开展相应的全国多中心、随机对照Ⅲ期注册研究，就是想改变现有的治疗格局，进一步改善此类晚期胃癌患者一线治疗疗效，延长患者总生存。

肿瘤瞭望：请您介绍一下这两项研究的下一步计划有哪些？胃/胃食管交界处腺癌领域，临床上还面临哪些挑战？

彭智教授：基于这两项研究较好的疗效，我们会开展相应的更大样本量的研究。对于HER2阳性局部进展期胃癌，目前我们也在开展另一项研究者发起的小样本Ⅱ期研究，我们希望通过不断地探索能优化现有的治疗选择，尽可能让患者获得治愈的机会。实际上，我们在临床研究中有时会面临一些困难，但是作为临床医生我们非常了解患者的治疗需求，我们有责任，也有义务去开展研究来进一步提高患者的总生存和生活质量。

对于晚期胃癌，我们目前的治疗手段非常有限。虽然我们有了免疫治疗和即将上市的Claudin18.2单抗，但是进一步优化患者的治疗方案是我们目前和未来非常重要的工作，这也是我们北京大学肿瘤医院消化内科团队开展临床研究的初衷。现在业界有很多针对胃癌的临床研究正在开展中，涉及目前已知的、可及的药物的新组合、新型靶向药、新型免疫药，以及ADC药物等。将来可能对胃癌患者进行进一步分层，让患者接受个体化的精准治疗，进一步改善患者的生存。

研究简介

Atezolizumab and trastuzumab plus chemotherapy in patients with HER2+ locally advanced resectable gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: A multicenter, randomized, open-label phase II study

阿替利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+局部晚期可切除胃癌或胃食管交界处腺癌：一项多中心、随机、开放标签II期研究

背景

目前，人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）胃癌（GC）或胃食管交界处（GEJ）癌的围手术期治疗尚无标准方案。此外，尽管新辅助或围手术期化疗取得了进展，但可切除的局部晚期GC或GEJ癌的治疗效果仍不令人满意。为了满足这一需求，我们评估了曲妥珠单抗（一种HER2抗体）+卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）联合阿替利珠单抗（程序性死亡配体-1抑制剂）相比曲妥珠单抗+ XELOX治疗可手术HER2+局部晚期胃癌或GEJ腺癌的有效性。

方法

18-75岁的患者以1:1的比例随机分为接受阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+ XELOX （A组）或曲妥珠单抗+ XELOX （B组）治疗，接受3个周期新辅助治疗（3周每周期）和5个周期辅助治疗。治疗方法：阿替利珠单抗1200 mg，曲妥珠单抗6 mg/kg，奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，第1-14天，卡培他滨1000 mg /m2口服，每日2次，3周1个周期。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。次要终点是新辅助全身治疗（NAST）期间的客观缓解率（ORR）和R0切除率。由于数据不成熟，没有报告到事件的时间终点。在意向治疗人群中分析疗效终点。初步分析的临床截止日期为2023年3月12日。

结果

42例提供知情同意的亚洲患者被筛选并随机分配到A组(n = 21)或B组(n = 21)；所有患者均完成了NAST。大多数患者为男性（92.9%），A组中位（范围）年龄为61（33-72）岁，B组中位（范围）年龄为65（49-72）岁。A组的pCR率为38.1% (8/21)，B组的pCR率为14.3%(3/21)（治疗差异为23.8%[90%CI：1.3%～44.7%]）。A组pCR率明显优于B组(P=0.079 <0.1；90%CI >0的下限)。亚组分析显示，年龄<65岁、男性和Lauren分类与阿替利珠单抗综合治疗组（A组）的pCR率较高相关；然而，这些结果需要在未来的研究中进一步证实。两组在NAST期间的ORR和R0切除率无显著差异。

结论

在曲妥珠单抗+ XELOX治疗的基础上，添加阿替利珠单抗治疗HER2+局部晚期可切除性胃癌或GEJ腺癌患者是有效的。临床试验信息：NCT04661150。

A phase Ib/II study of ASKB589 (anti-Claudin 18.2 [CLDN18.2] monoclonal antibody) combined with CAPOX and PD-1 inhibitor as first-line treatment for locally advanced, relapsed and metastatic gastric/gastro-esophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma

ASKB589（抗claudin 18.2 [CLDN18.2]单克隆抗体）联合CAPOX和PD-1抑制剂作为局部晚期、复发和转移性胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗的Ib/II期研究

背景

ASKB589是一种人源化抗Claudin 18.2（CLDN18.2）的IgG1单克隆抗体，具有高亲和力和增强的抗体依赖性细胞毒性。我们报告正在进行的ASKB589联合卡培他滨、奥沙利铂（CAPOX）和信迪利单抗作为G/GEJ腺癌一线治疗的Ib/II期剂量递增和扩展研究的初步安全性和有效性数据（NCT05632939）。

方法

本研究纳入CLDN18.2阳性表达的G/GEJ腺癌患者（pts）。剂量递增阶段采用3 + 3设计来确定最大耐受剂量（MTD）。在扩展阶段，ASKB589扩展剂量的选择是基于安全性、耐受性、药代动力学和剂量递增阶段的抗肿瘤活性。每2个周期（6周）根据RECIST 1.1标准评估一次疗效。不良事件（AE）采用CTCAE v5.0分级。在剂量递增阶段，患者每3周(Q3W)静脉注射ASKB589，剂量分别为6 mg/kg (n=3)和10 mg/kg(n=6)，联合CAPOX和信迪利单抗。在扩展阶段，所有患者接受ASKB589 IV，剂量为6 mg/kg。

结果

截至2023年7月20日，9例患者被纳入剂量递增阶段。未观察到DLT（剂量限制性毒性），因此未确定MTD（最大耐受剂量）。9例（100%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是恶心（77.8%）、低蛋白血症（66.7%）和低钠血症（55.6%）。大多数TRAE为1级或2级，1例（11.1%）TRAE为3级（中性粒细胞减少[10mg/kg]）。在扩展阶段中，26例CLDN18.2中至高表达（≥40%的肿瘤细胞中≥2+膜染色强度）的患者被纳入安全分析集。24例（92.3%）患者发生TRAEs，最常见的是恶心（65.4%）、呕吐（53.8%）、低蛋白血症（53.8%）、贫血（50.0%）、疲劳（26.9%）和中性粒细胞减少（23.1%）。3例患者（11.5%）TRAEs≥3级，包括低钙血症、低钾血症、中性粒细胞减少、疲劳和骨髓抑制。在至少进行一次基线后肿瘤评估的15例可评估患者中，12例患者（80.0%）达到了PR，未证实的客观缓解率（ORR）为80.0%，3例（20.0%）患者为SD，疾病控制率（DCR）为100.0%。6 mg/kg和10 mg/kg剂量ASKB589联合CAPOX和抗PD1治疗的PK与单药治疗一致。

结论

ASKB589联合CAPOX和PD-1抑制剂具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。在后续研究中，推荐剂量为6 mg/kg。临床试验信息：NCT05632939。

摘要原文

Background:Currently, there are no standard perioperative regimens for human epidermal growth factor receptor 2 positive (HER2+) gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. Furthermore, despite advances in neoadjuvant or perioperative chemotherapy, the efficacy of treatment for locally resectable advanced GC or GEJ cancer remains unsatisfactory. To address this need, we evaluated the effectiveness of adding atezolizumab (programmed death ligand-1 inhibitor) to treatment with trastuzumab (a HER2 antibody) + capecitabine and oxaliplatin (XELOX) compared with trastuzumab + XELOX in patients eligible for surgery with HER2+ locally advanced GC or adenocarcinoma of the GEJ.

Methods:Patients aged 18–75 years were randomized 1:1 to atezolizumab + trastuzumab + XELOX (Arm A) or trastuzumab + XELOX (Arm B) and received the regimen for three neoadjuvant cycles (3 weeks per cycle) and five adjuvant cycles. Treatment administration was atezolizumab 1200 mg, trastuzumab 6 mg/kg, oxaliplatin 130 mg/m2?intravenously on Day 1, and capecitabine 1000 mg/m2?orally twice daily on Days 1–14 of each 3-week cycle. The primary endpoint was the pathological complete regression (pCR) rate. Secondary endpoints were the objective response rate (ORR) during neoadjuvant systemic therapy (NAST) and the R0 resection rate. Time-to-event endpoints are not reported because of immaturity. Efficacy endpoints were analyzed in the intention-to-treat population. The clinical cutoff date for the primary analysis was 12 March 2023.

Results:Forty-two Asian patients who provided informed consent were screened and randomized to Arm A (n = 21) or Arm B (n = 21); all patients completed NAST. Most patients were male (92.9%), and the median (range) age was 61 (33–72) years in Arm A and 65 (49–72) years in Arm B. The pCR rate was 38.1% (8/21) in Arm A and 14.3% (3/21) in Arm B (treatment difference: 23.8% [90% confidence interval (CI), 1.3%–44.7%]). The pCR rate was significantly better in Arm A than in Arm B (P = 0.079 <0.1; lower limit of the 90% CI >0). Subgroup analysis showed that age <65 years, male sex, and intestinal Lauren classification were associated with a better pCR rate for the atezolizumab inclusive treatment arm (Arm A); however, these results require further confirmation in future studies. No significant difference was detected between the two arms in ORR during NAST or the R0 resection rate.

Conclusions:The addition of atezolizumab to trastuzumab + XELOX therapy was effective in patients with HER2+ locally advanced resectable GC or adenocarcinoma of the GEJ. Clinical trial information: NCT04661150.

Background:ASKB589 is a humanized IgG1 monoclonal antibody against Claudin 18.2 (CLDN18.2) with high affinity and enhanced antibody-dependent cytotoxicity. We report preliminary safety and efficacy data from an ongoing Phase Ib/II, dose-escalation and expansion study of ASKB589 combined with capecitabine, oxaliplatin(CAPOX) and Sintilimab as first-line treatment of G/GEJ adenocarcinoma (NCT05632939).

Methods:The study enrolled G/GEJ adenocarcinoma patients(pts) with CLDN18.2 positive expression. The dose-escalation phase used a 3 + 3 design to determine the maximum tolerated dose (MTD). In expansion, the dose of ASKB589 selected for expansion was based on the safety, tolerability, pharmacokinetics and antitumor activity during escalation phase. Responses were assessed by RECIST 1.1 every 2 cycles (6 weeks). Adverse events (AEs) were graded using CTCAE v5.0. In escalation, pts received ASKB589 intravenously (IV) at doses of 6 mg/kg (n = 3) and 10 mg/kg (n = 6) every 3 weeks (Q3W) combined with CAPOX and Sintilimab. In expansion, all pts received ASKB589 IV at a dose of 6 mg/kg.

Results:As of July 20, 2023, 9 pts were enrolled in escalation. No DLT was observed and thus the MTD was not identified. 9(100%)pts had treatment-related adverse events (TRAEs), the most common being nausea (77.8%), hypoproteinemia (66.7%), and hyponatremia (55.6%). While the majority of TRAEs were grade 1 or 2, 1 pt (11.1%) had a grade 3 TRAE (decreased neutrophils [10mg/kg]). In expansion, 26 pts with CLDN18.2 moderate-to-high expression (≥2+ membrane staining intensity in ≥40% of tumor cells) were included in the safety set. 24(92.3%) pts had TRAEs, the most common being nausea (65.4%), vomiting (53.8%), hypoproteinemia (53.8%), anemia (50.0%), fatigue (26.9%) and decreased neutrophils (23.1%). 3 pts (11.5%) had TRAEs of grade ≥3 including hypocalcemia, hypokalemia, decreased neutrophils, fatigue and bone marrow suppression. For the 15 evaluable pts who had at least one post-baseline tumor assessment, 12 pts (80.0%) achieved PR for an unconfirmed objective response rate (ORR) of 80.0%. 3 pts (20.0%) had SD for a disease control rate (DCR) of 100.0%. The PK of ASKB589 at doses of 6mg/kg and 10mg/kg combined with CAPOX and anti-PD1 therapy was consistent with that of monotherapy.

Conclusions:ASKB589 combined with CAPOX and PD-1 inhibitor has manageable safety and promising antitumor activity. 6mg/kg is chosen as the recommended dose in subsequent studies. Clinical trial information: NCT05632939.

专家简介

彭智教授

北京大学肿瘤医院

主任医师，博士生导师，副教授消化肿瘤内科

中组部青年拔尖人才支持计划获得者。从事消化系统肿瘤诊治工作，以胃癌的分子分型和个体化治疗为主要研究方向。改变了多项临床实践和诊治指南。现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员、中国抗癌协会肿瘤微生态专委会委员、中国临床肿瘤学会肿瘤营养专委会委员等。以第一或者通讯作者发表SCI收录论文30余篇。获得包括国家自然科学基金、北京市自然科学基金重点专项等多项课题资助。获得中国抗癌协会青年科学家奖、中华医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖等奖励。主译译著一本，获得发明专利两项。