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探索结直肠癌筛查新领域：多基因风险评分的影响

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-04-07 16:08:56

编者按：结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，对人类健康构成了严重威胁。尽管许多国家实施了结直肠癌早期筛查计划，但该病的发病率和死亡率仍居高不下。传统筛查方案的制订主要依赖于年龄和家族史等一般性因素，而针对个体风险进行定制化的筛查方案尚未被广泛应用。近年来，随着基因组学技术的快速发展，全基因组关联研究（GWAS）加深了人们对CRC遗传风险的理解。在这一背景下，全基因组多基因风险评分（PRS）的引入为个体化的CRC筛查带来了新的可能性。

通过结合个体的基因组信息，PRS可以更为精准地估计个体患CRC的风险，为筛查计划的制定提供新思路。本文将介绍一项最新研究中基于全基因组PRS的CRC筛查方法，并探讨其在识别高风险个体和指导筛查决策中的潜在作用。

1、研究介绍

研究人员利用453 733例芬兰个体（其中包括8801例CRC病例）的纵向健康和基因组学数据，通过对男性和女性整个生命过程中人群校准的发病率进行评估，探索全基因组PRS对CRC筛查起始年龄的影响（见图1）。

图1. 根据男性和女性的PRS推测患CRC的终生风险及CRC筛查起始年龄

图1显示了PRS组中CRC的性别特异性终生风险，尤其在60岁时表现显著。据估计，在芬兰每两年进行一次CRC筛查和粪便免疫化学检测的情况下，女性的平均累积发病率为0.83％，而男性为0.95％。每个PRS类别达到与平均人群相同的累积发病率时的年龄用彩色点标出，阴影带表示95%的置信区间（CI）^[1]。

图2. 经过PRS的结直肠腺瘤和结肠镜检查后CRC的累积发病率

研究结果显示，PRS高的个体在80岁时患病的风险升高。与PRS平均水平的分布相比，PRS高的个体的性别特异性终生风险显著升高。与女性相比，男性的终生风险更高，尤其是在60岁后出现最大差异。而PRS低的个体则具有较低的终生风险。值得注意的是，除了CRC外，研究还观察到结直肠腺瘤与CRC PRS的累积发病率相似（见图2a），这意味着PRS可能不仅适用于CRC的筛查，还适用于结直肠腺瘤的早期诊断^[2]。

2、PRS、临床特征和临床风险的预测

此外，研究还评估了PRS对CRC临床特征的影响，以及在CRC的临床风险预测中的表现。与近端CRC相比，远端CRC的PRS调整后的比值比（OR值）更高（见图3）。相比于浸润性癌症，浸润前结直肠腺瘤在不同的解剖部位之间没有表现出相似的差异。总体而言，在男性和女性中，CRC的PRS每个标准差（SD）对CRC的OR值分别为1.62（95%CI：1.59~1.65）、结肠癌为1.57（95%CI：1.53~1.62）、直肠癌为1.70（95%CI：1.64~1.76）。尽管在总体CRC（交互项P=0.0014）和结肠癌（P=0.013）方面，女性的效应量低于男性，但在直肠癌（P=0.10）中没有观察到显著差异。

图3. CRC和结直肠腺瘤的患病率和OR、SD，女性（N=254 618）和男性（N=199 115）

研究结果显示，与芬兰目前开始筛查的年龄60岁时CRC的累积发病率相比，高PRS人群的累积发病率提前了5年和11年（分别为80~99%和>99%），而低PRS人群（<20%）的发病率晚了7年。PRS与结肠镜阴性后出现的结肠镜后CRC的风险增加相关（每PRS SD的风险比为1.76，95%CI：1.54~2.01）。此外，PRS能够预测结直肠腺瘤的发病率，并改善了非遗传性风险因素对CRC发病率的预测。

3、全基因组PRS在CRC人群筛查中的作用

近期，利用PRS-CS算法和来自欧洲大型GWAS中获取的数据权重，研究开发出了CRC的全基因组PRS，并深入评估了其在CRC人群水平筛查中的作用。研究通过仔细校准模型，根据不同人群的风险水平，评估了不同PRS类别对现CRC筛查计划中初筛年龄的影响。结果显示，PRS在识别CRC高风险个体以及结直肠腺瘤和结肠镜后CRC风险方面都具有有效性。

此外，研究还分析了CRC与PRS相关的前体特征，证明CRC PRS能够改善对CRC 10年风险的预测，这超越了传统的临床危险因素。研究强调了在人群筛查计划中应用PRS治疗CRC的潜力，以便识别高风险个体并相应地调整筛查策略。

研究分析表明，全基因组PRS方案优于仅使用一小部分全基因组显著单核苷酸多态性的方案，具有高CRC PRS的个体具有更高的风险和发病率，并且将PRS与非遗传风险因素相结合的模型通常比PRS或单独的非遗传风险因素表现更好。此外，据估计，对于有一级CRC家族史或与CRC风险相关的高影响或中度影响种系变异的患者，多基因风险会改变CRC风险[3]。

4、小结

本研究的重点在于独立评估了CRC PRS与非遗传危险因素相结合对CRC的影响。结果显示，具有高CRC PRS的个体相对具有更高的风险和更早的CRC发病年龄。利用全国登记处的高覆盖率数据，研究确保了终生风险评估的准确性，评估了PRS对不同临床特征的影响，包括CRC和结直肠腺瘤的侧性以及性别。

在人群水平上，高PRS个体与携带已知CRC易感基因风险变异的个体或具有CRC一级阳性家族史的个体相比，具有相似的风险水平，因此有必要进行早期筛查。此外，研究观察到，在高PRS个体中，结肠镜检查后CRC风险较高，这提示我们需要对这些高风险患者进行更频繁的监测。研究结果表明，PRS能够在短期筛查决策和风险分层方面提供协助，并改善了根据年龄和性别的10年风险评估的准确性，进一步支持了使用CRC PRS进行风险分层的重要性。

综上所述，本研究为CRC筛查和预防提供了新的视角，强调了PRS在识别高风险个体和指导筛查决策中的重要性。未来的研究将继续探索如何最有效地将CRC PRS整合到前瞻性风险筛查中，并进一步评估其成本效益和临床应用前景。

参考文献：

1、Tamlander M, Jermy B, Seppälä TT, Färkkilä M; FinnGen; Widén E, Ripatti S, Mars N. Genome-wide polygenic risk scores for colorectal cancer have implications for risk-based screening. Br J Cancer. 2024 Mar;130(4):651-659.

2、Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, Sipilä TP, Kristiansson K, Donner KM, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature.2023;613:508–183、Mars N, Lindbohm JV, Della Briotta Parolo P, Widén E, Kaprio J, Palotie A, et al.Systematic comparison of family history and polygenic risk across 24 common diseases. Am J Hum Genet. 2022;109:2152–62