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NCCN 2024丨探索奈拉替尼联合德曲妥珠单抗治疗晚期胃癌患者疗效的多中心Ⅰ期试验火热进行中

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-04-07 17:35:02

编者按：2024美国国家综合癌症网络（NCCN）年会已于4月5日在美国奥兰多拉开帷幕。由福克斯蔡斯癌症中心Rima Nakrani教授牵头的一项Ⅰ期剂量探索试验，旨在评估奈拉替尼联合德曲妥珠单抗（T-DXd）在转移性HER2过表达胃腺癌患者中的安全性、毒性、Ⅱ期推荐剂量（RP2D）及最大耐受剂量（MTD）的研究亮相本届NCCN年会，本文对其主要内容进行了整理，以飨读者。

研究背景

胃腺癌（GAC）每年新发病例达到26 560例，而2021年美国因此病导致的死亡病例为11 180例。当前GAC 5年生存率仅为32%，其中有20%~30%的病例呈现HER2阳性。而对于HER2阳性的GAC患者，由于原发性或获得性耐药性的存在，病情最终会出现进展。尽管GAC患者在初始的HER2定向治疗后，多种HER2靶向药物在该人群的应用已得到深入研究，但总体生存率并未出现显著改善。

因此，在后续的治疗方案中，对于更优化的治疗方案的需求依然迫切。

试验基本原理

1.奈拉替尼和德曲妥珠单抗的分子作用机制

奈拉替尼是是一种细胞内激酶抑制剂，与表皮生长因子受体（EGFR），HER2和HER4不可逆地结合。在体外，奈拉替尼通过减少EGFR和HER2的自磷酸化，抑制下游的MAPK和AKT信号通路，从而抑制EGFR或HER2过表达肿瘤细胞的增殖，显示抗肿瘤活性（图1）。

图1. 奈拉替尼分子作用机制

德曲妥珠单抗（TDxD）是一种抗体药物偶联物（ADC）药物，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。可以释放抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2，进入癌细胞后释放化疗药物杀死癌细胞以及附近细胞（图2）。

图2. 德曲妥珠单抗分子作用机制

2.奈拉替尼和德曲妥珠单抗联用基本原理

在胃癌细胞系中，奈拉替尼展现出了显著的抗肿瘤效应，其机制主要通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，以及调控凋亡相关基因的表达来实现（图3）。具体而言，奈拉替尼能够上调促凋亡基因的表达，同时下调抗凋亡基因，从而在分子层面发挥抗肿瘤作用。尽管有充分的数据支持奈拉替尼在胃癌治疗中的潜力，但单药治疗在胃癌领域尚未取得具有临床意义的显著成果。

图3. 奈拉替尼在胃癌细胞系中的抗肿瘤活性

但值得注意的是，已有研究表明，在HER2阳性的乳腺癌细胞系模型中，奈拉替尼相比拉帕替尼或阿法替尼展现出了更高的疗效（图4）。更令人振奋的是，奈拉替尼还能够增强德曲妥珠单抗在体外的抗肿瘤作用，这为两药联合用药策略提供了有力的科学依据。

此外，还有研究显示，在HER2阳性细胞系中，奈拉替尼的加入显著促进了德曲妥珠单抗的细胞内化过程。这一作用不仅增强了细胞对德曲妥珠单抗的摄取能力，还使得细胞毒性有效载荷的释放量显著增加，进而有效抑制了肿瘤的生长。然而，随着细胞对细胞毒性有效载荷摄取量的提升，联合用药也可能带来更高的胃肠道毒性风险，特别是腹泻症状的发生率可能会上升。因此，在利用奈拉替尼与德曲妥珠单抗联合治疗时，需密切监控患者的胃肠道反应，确保治疗的安全与有效。

综上，基于当前的数据分析，奈拉替尼与德曲妥珠单抗的组合治疗策略在改善晚期胃腺癌患者预后方面显示出潜在的价值，值得进一步探索和研究。