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大型回顾性研究证实HER2表达在转移性结直肠癌中具有预后和疗效预测价值

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-05-10 18:20:36

编者按：HER2基因表达在Ⅲ期CALGB/SWOG-80405试验（NCT00265850）的KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出预后和疗效预测的价值，研究结果表明，该标志物可以帮助指导该人群中基于贝伐珠单抗与西妥昔单抗方案的选择。美国洛杉矶南加州大学（USC）诺里斯综合癌症中心临床研究副主任、胃肠肿瘤学项目主席和结直肠中心联合主任Heinz-Josef Lenz教授接受采访，对CALGB/SWOG-80405试验行了解读。

Heinz-Josef Lenz教授

在这项研究中，使用下一代测序（NGS）评估了559例患者初始肿瘤DNA中的HER2扩增情况，并使用800个基因组套评估了925例患者肿瘤组织中的NanoString基因表达。结果显示，无论治疗方案如何，HER2高表达与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）延长有关。HER2高表达组和低表达组的中位PFS分别为11.6个月和10个月（P=0.012），中位OS分别为32个月和25.3个月（P=0.033）。在高表达组中，西妥昔单抗联合化疗与OS改善相关（P=0.02），在低表达组中观察到这种组合的PFS较差（P=0.019）。

此外，当建模为连续变量时，较高的HER2表达与更长的OS（HR：0.83；95%CI：0.75~0.93；校正P=0.0007）和PFS（HR：0.82；95%CI：0.74~0.91；校正P=0.0002）相关，后者在中位数之后趋于稳定。在HER2表达低于中位数的患者中，西妥昔单抗联合治疗的PFS结局较贝伐珠单抗联合治疗更差（HR：1.38；95%CI：1.12~1.71；校正P=0.0027）；OS也是如此（HR：1.28；95%CI：1.02~1.59；校正P=0.03）。

Lenz 教授称：“这项研究提示的最重要的信息是，HER2表达不是西妥昔单抗耐药的机制。事实上，如果接受西妥昔单抗治疗的患者HER2表达高，疗效似乎更好，所以不要用最初的假设作为不使用西妥昔单抗的论据。很高兴我们可以对HER2在转移性结直肠癌中的作用提供一些新的见解。”

在接受采访时，Lenz教授扩展了进行这项研究的基本原理，HER2表达与CRC治疗结果之间相关性的关键发现，并强调了RNA测序的潜在效用以更好地了解HER2表达在CRC中的作用。

通过研究HER2表达与基于贝伐珠单抗和西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌方案之间的关联，您试图解决哪些知识空白？

Lenz教授：在过去的几年里，我们从乳腺癌和胃癌等其他癌症中了解到，HER2表达可能是药物开发的重要靶点。随着最近图卡替尼和德曲妥珠单抗的获批，更好地了解HER2表达如何在转移性疾病中发挥作用变得更加重要。关于HER2基因表达的研究并不多。虽然已经有一些使用免疫组化（IHC）的研究，但我们从胃癌和乳腺癌的同事那里了解到，使用IHC区分HER2表达的高低可能很困难。因此，我们在一项大型随机Ⅲ期试验中使用了RNA检测技术，以观察HER2表达是否具有预测性和预后性。有数据表明，高HER2表达是对西妥昔单抗耐药的一种机制，因此我们也想在这项随机研究中确认HER2的预测价值。

请您谈谈研究的设计和主要目标是什么？

Lenz教授：最初的研究旨在评估西妥昔单抗与贝伐珠单抗与医生选择的化疗（大多数人选择FOLFOX）的疗效，以了解野生型RAS患者使用EGFR抑制剂是否具有更好的总生存期结果。在这项研究中，KRAS突变阳性患者明显具有EGFR耐药性，因此该研究被搁置并引入了KRAS检测。最后的生存数据是根据约1000例随机分配到西妥昔单抗或贝伐珠单抗组的患者计算的。

这项研究没有显示OS有任何差异。然而，这项研究是世界上为数不多的具有包括液体活检、种系检测、NGS、RNA测序和蛋白质组学的全面血液组织收集和令人难以置信的分子组成表征的mCRC研究之一。因此，我们拥有大量数据显示参与该临床试验的患者的分子特征。

所有野生型RAS患者在新诊断时被纳入。我们要观察两个数据集：一是获得了关于HER2扩增的NGS数据库；二是使用定量PCR对925例患者的肿瘤组织进行了NanoString基因表达测试，其中包含HER2的800个基因组套。

HER2在该患者群体中的表达分布如何？

Lenz教授：我们发现HER2扩增极为罕见，以至于对其统计分析没有任何意义。然而，我们用一种与HER2表达一致的复杂的统计方法来定义HER2扩增。我们还发现HER2表达的分布不是正态分布的，根据统计方法计算得出HER2表达的平均值。

研究结果表明HER2表达水平对转移性结直肠癌治疗结果的预后价值是什么？这些结果有没有特别令人惊讶？

Lenz教授：第一个发现是HER2表达具有预后意义。如果HER2水平高于中位数，则中位PFS从10个月增加到11.6个月，OS从25.3个月增加到32个月。由于这项研究是在整个患者群体中进行的，因此问题是HER2表达是否与疗效相关。如果HER2表达高于中位数，则西妥昔单抗组的PFS和OS显著更好。如果中位数较低，贝伐珠单抗在PFS和OS方面优于西妥昔单抗。我们一直认为HER2表达水平高的患者会对西妥昔单抗产生耐药性，但这似乎是不正确的。

数据清楚地表明，HER2对更好的PFS和OS具有高度预后性，并且具有显著的治疗效果。HER2低于中位数，贝伐珠单抗是首选治疗；HER2高于中位数，西妥昔单抗是首选治疗，这些是有关HER2的新见解。

这项研究有哪些局限性？

Lenz教授：我们需要非常谨慎地解释这些数据。值得注意的是，我们在二、三线难治性患者中发现的耐药机制可能无法反映一线治疗的耐药机制。文献中有几个例子，KRAS突变被我们认为是第三或第四线对EGFR抑制剂耐药的机制，但并不适用于一线。

值得注意的是，使用RNA评估HER2表达水平不是临床标准，因为它不是一项明确批准的技术。基因表达通常使用未经明确批准的平台进行，因此不能在临床环境中使用它来做出治疗决策。此外，NanoString技术还被用于对结肠癌进行潜在分类。由于缺乏获批的HER2基因表达分析，在临床上直接涉及和实施这一发现存在延迟。然而，未来，我认为这有望帮助我们更好地选择患者的治疗方案。

这项研究的下一步计划是什么？

Lenz教授：我们现在对HER2靶向药物进行了大量研究，这些数据可能有助于开发并成功加速该患者群体的药物测试。我们还开始与日本国立癌症中心东病院合作，在他们的随机Ⅲ期PARADIGM试验中验证这些HER2发现，该试验也评估了贝伐珠单抗与帕尼单抗的疗效。这些数据将在今年的ASCO年会上公布。

在确定CRC的治疗策略时，这些发现如何支持利用基于RNA的HER2表达检测？

Lenz教授：该研究表明，由于IHC的局限性，RNA可以作为更好地了解肿瘤中HER2表达的更定量的测量方法。我希望我们对如何使用HER2作为预测和预后标志物有一个新的理解，同时也为将更多的RNA技术整合到分子诊断中开辟了一条新道路。

参考文献：Battaglin F, Ou F-S, Qu X, et al. HER2 gene expression levels are predictive and prognostic in patients with metastatic colorectal cancer enrolled in CALGB/SWOG 80405.J Clin Oncol. Published online March 8, 2024. doi:10.1200/JCO.23.01507