研究首次采用全基因组CRISPR筛选技术^[2]，构建了一个庞大的基因编辑库，覆盖了18 424个小鼠基因的90 230个sgRNA，为精准筛选提供了前所未有的广度和深度。通过在免疫功能健全的小鼠模型中引入该敲除库，研究团队不仅验证了筛选系统的有效性——在不同试验阶段sgRNA的回收率均保持较高水平。更重要的是，研究观察到敲除细胞群与对照组在腹膜转移率上有显著差异：

研究结果显示，NF2和RASA1细胞在腹膜播散方面表现出了统计学意义的抑制效果。这些发现为进一步研究胃癌转移提供了重要线索。

通过对癌症基因组图谱数据的分析，研究发现RASA1和NF2在人类胃癌中扮演着重要的角色^[3,4]。据统计，约有7%的胃癌患者存在RASA1突变，这与远处转移现象密切相关，表明RASA1变异可能是评估患者转移风险的一个重要生物标志物。尽管NF2突变相对少见，其与患者生存期缩短的关联性不容忽视，特别是NF2的低表达与RASA1突变共同导致了转移性胃癌的严重结果（见图1）。

图1. NF2和RASA1缺乏症在胃癌患者中的临床意义

研究发现，同时抑制Bcl-2家族成员（如Bcl-xL）和转录共激活因子YAP，可以在RASA1和NF2双缺陷的转移性胃癌中诱发合成致死效应（见图2）。在特定遗传背景下（即RASA1和NF2缺陷的胃癌细胞），同时抑制Bcl-2家族成员和YAP可以触发这一效应，仅对携带这些特定基因缺陷的肿瘤细胞产生致命影响，而对正常细胞相对安全。这种高度特异性的治疗策略，不仅提高了治疗效率，也最大限度地减少了对机体的不良反应。

图2. Bc1-2和YAP信号调控的合成致死率

此外，YAP作为Hippo信号通路的核心效应器，其异常活化与多种癌症的发生、发展、侵袭和转移紧密相连。通过与TEAD家族转录因子相互作用，YAP调控着涉及细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成等关键基因的表达，从而促进肿瘤的恶性特征。此外，YAP还在肿瘤微环境中扮演着重要角色，影响着肿瘤与周围组织的相互作用，甚至与化疗药物的耐药性有关。虽然直接干预TEAD-YAP相互作用的药物研发取得了一定进展，但在临床应用中仍面临着选择性、毒性及耐药性等挑战。

近年来，在科研界和医药产业的共同努力下，针对Bcl-2家族尤其是Bcl-xL抑制剂的开发取得了重大突破。这些新型抑制剂不仅表现出高度的选择性，能够精准靶向并抑制Bcl-xL的功能，其卓越的抗肿瘤活性也在多种体内模型中得到了验证，为克服传统疗法的局限性提供了新思路。以Bcl-2抑制剂Venetoclax为例，它通过恢复癌细胞的凋亡途径，为血液肿瘤患者带来了革命性的治疗效果，证明了这一策略的有效性。

结合YAP在促进癌症进展和调控肿瘤微环境中的关键作用，以及Bcl-2抑制剂与YAP抑制策略，为克服胃癌等实体瘤的转移难题开辟了新的治疗前景。这种组合策略理论上能够多管齐下，一方面通过抑制Bcl-xL促进癌细胞的凋亡，另一方面干扰YAP介导的细胞增殖和侵袭途径，从而实现对肿瘤细胞生存和扩散能力的双重打击，有望提高治疗响应率并减少复发风险。

此外，RASA1和NF2均具有使胃癌发生侵袭和扩散的特性，导致胃癌发生进一步转移，因此通过恢复或模拟RASA1的酶激活蛋白活性，以及恢复NF2/Merlin介导的细胞粘附功能，理论上可以阻止胃癌细胞的迁移和侵袭，限制肿瘤的局部侵袭和远处转移。其中RASA1通过抑制Ras家族GTPases（如Rac1和Cdc42）的活性，对细胞信号传导起到了“刹车”作用。（这一机制对于调控细胞增殖、迁移、侵袭至关重要），同时其参与调控Wnt/β-catenin信号通路和Rho-GTPase介导的细胞骨架重组，后者是胃癌细胞微环境适应性和转移能力的基础。因此，RASA1的失活或功能障碍可解除对这些促转移过程的自然抑制，促进胃癌的侵袭和扩散。

综上所述，本研究揭示了Bcl-2家族成员和YAP在RASA1和NF2双缺陷的转移性胃癌中协同诱导合成致死现象，为攻克此类胃癌提供了全新的治疗策略。通过精准靶向这些关键分子，有望研发出更为有效、副作用小的治疗方法，遏制胃癌转移进程，提高患者生存率。这一研究成果不仅丰富了我们对胃癌转移机制的认知，也为未来临床试验的设计与实施奠定了坚实的理论基础。随着后续研究的深入和临床验证的推进，联合抑制Bcl-2家族成员和YAP的策略有望成为胃癌个体化治疗的新里程碑，引领胃癌治疗进入更加精准、高效的个性化时代。

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