肿瘤瞭望消化时讯-首页

首页 > 正文

岂有此“例”丨薛俊丽教授分享KRAS G12C突变胆管癌靶向治疗病例

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-05-30 12:19:14

编者按：长期以来，KRAS由于其高GTP亲和力和缺乏适合药物结合的深疏水口袋，一直被认为是一种“不可成药”的靶点。这一特性使得KRAS成为肿瘤治疗研究中的一大挑战和空白。然而，科研的进展从不止步，KRAS G12C特异性抑制剂的开发和发现，为KRAS G12C突变患者带来了希望。

本期《岂有此“例”》有幸邀请同济大学附属东方医院薛俊丽教授为大家分享了一例KRAS G12C突变胆管癌靶向治疗病例。通过该病例，薛教授全面阐述了KRAS G12C靶向治疗领域的发展历程，并展望了这一新兴治疗策略的未来。

病例再现

病史回顾-手术史

患者，男性，46岁，2023年4月7日因腹痛、黄疸，发现胆总管闭塞、胰头占位可能。行“根治性胰十二指肠切除术”。
术后病理提示为胆总管下段腺癌，大小1.8 cm×1.5 cm×1.3 cm，浸润型，胰胆管型，中分化，癌组织累及胆管全层，癌组织侵犯胰腺实质及其周围脂肪结缔组织，神经见癌组织侵犯，淋巴结共计1/14枚见癌组织转移。术后分期为ⅡB(T3，N1，cM0)。
免疫组化显示肿瘤细胞表达COX2(+)，VEGFR2(-)，EGFR(++)，Ki67（约30%+)，Her-2(4B5)(+)，MSLN(++)，Claudin18.2(++)，C-Met(+)。患者否认高血压、糖尿病、心脏病、慢性支气管炎、慢性肾病等其他慢性病病史和乙肝、结核等传染性疾病。

术后治疗

2023年6月1日~7月18日进行术后辅助化疗，给予患者吉西他滨＋顺铂+替雷利珠单抗3个周期治疗。
2023年8月11日随访，上腹部MRI提示肝内多发结节，较前2023年3月31日新发，有转移瘤的可能。
2023年9月14日 PET-CT随访提示肝内多发结节状葡萄糖代谢增高灶，部分见稍低密度灶，肝转移可能大。且腹腔内肝门区、肠系膜及腹膜后腹腔干周多发淋巴结（较大者位于腹膜后L1水平，约2.4×1.8 cm），葡萄糖代谢增高，部分淋巴结转移。
2023年9月4日基因检测显示为KRAS p.G12C、TP53 p .Y126C失活突变、TMB-L、MSS。疗效评价为PD。

姑息治疗

自2023年9月21日~10月28日给予患者姑息治疗，二线治疗方案为白蛋白紫杉醇＋奥沙利铂＋恩沃利单抗方案3个周期。
在此后的随访复查中发现，患者CA199、CA242进行性升高，2023年11月16日PET-CT提示与前片相比（图1），患者肝内多发结节状葡萄糖代谢增高灶（SUVmax =5.9)，部分见稍低密度灶，部分病灶较前代谢增高范围增大，减低范围缩小。部分病灶较前大致相仿，考虑肝转移治疗后改变（病灶仍有较高代谢活性）。腹腔内肝门区、肠系膜及腹膜后腹腔干周多发淋巴结（较大者位于腹膜后L1水平，约2.6×2.0 cm，SUVmax=7.5)，葡萄糖代谢部分增高，腹膜后L1水平淋巴结较前体积增大，代谢增高，余淋巴结较前大致相仿，部分淋巴结考虑转移，建议密切随诊。疗效评价为PD。
三线治疗方案自2023年11月21日~12月30日实施，给予伊立替康＋替吉奥＋恩沃利单抗治疗。后复查出现肝转移进展。

图1. 2023年9月14日PET-CT图像（上）、2023年11月16日PET-CT图像（下）

临床试验

2024年2月1日患者参加一项评估靶向治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和有效性的Ⅰ期、开放性、多中心研究。

2024年2月7日起按照试验方案给予临床试验用药。2024年3月18日，疗效评估为SD（缩小）（图2）。

图2. PET-CT疗效评价

KRAS G12C突变消化肿瘤的探索

RAS家族由膜相关的小GTP酶组成，参与细胞的生长、分化和生存。KRAS致癌基因在20世纪60年代被发现，KRAS突变是判断EGFR抑制剂耐药的最重要预测性标志物之一。

近年来研究发现，活化的KRAS突变还可能对肿瘤免疫微环境产生影响，如活化和募集巨噬细胞，由M1至M2型极化；通过影响MHC-T细胞受体和PD-L1/PD-1信号通路、活化MDSCs和Treg细胞抑制CD8+ T细胞等（图3）。但是肿瘤微环境的上述改变为KRAS突变恶性肿瘤的治疗提供了干预机会。

结直肠癌是RAS突变率较高的瘤种，近50%的结直肠癌患者可能存在RAS突变。国内调查显示，中国结直肠癌患者中以KRAS突变为主，占47.56%。多中心回顾性研究结果显示，与非G12C突变患者相比，G12C突变患者预后显著更差。国内外众多学者对KRAS G12C突变消化道肿瘤的治疗做了诸多探索。

图3. KRAS突变对肿瘤免疫微环境的影响

CodeBreak 100研究——AMG-510

Sotorasib（AMG 510）是一种小分子抑制剂，可选择性且不可逆地靶向KRAS p.G12C。临床前研究表明Sotorasib可使KRAS p.G12C突变小鼠的肿瘤得到完全持久的缓解，但是否对KRAS p.G12C突变的癌症患者具有疗效尚无研究报道。因此，美国研究者开展了一项Ⅰ期CodeBreak 100临床研究，旨在评估Sotorasib在KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性，其结果于2020年ESMO大会发布。

该研究共纳入59例消化肿瘤（GI）患者，其中42例为结直肠癌患者，15例为其他GI患者，数据截止日期为2020年1月8日。结果显示，与治疗相关的3级不良事件最常见的是腹泻（3.4%）和贫血（1.7%）。42例结直肠癌患者，中位随访时间12.8个月，3例患者达到PR，28例达到SD，中位SD持续时间为5.4个月，DCR为73.8％；接受960 mg的25例结直肠癌患者中，3例达到确认的缓解，20例疾病稳定，中位PFS为4.0个月（图4）。

图4. 结直肠癌患者疗效

其他GI患者中，1例阑尾癌患者达到部分缓解，9例患者达到疾病稳定，5例患者出现疾病进展。

总之，该研究结果证实Sotorasib在经多线治疗的KRAS p.G12C突变的晚期结直肠癌患者表现出良好的安全性和有效性，大多数患者实现了疾病控制，相较于当前标准治疗，患者的PFS得到延长。在其他胃肠道肿瘤患者亚组中，也观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且不良反应可耐受。当前试验的第二阶段也正在进行中（CodeBreak100：NCT03600883）。

KRYSTAL-1研究——Adagrasib（MRTX849)

ASCOKRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列1/2期研究，评估Adagrasib（MRTX849)作为单药或组合治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者。研究者报告了2期队列的初步数据，该队列评估单药Adagrasib，口服剂量为600 mg BID，用于先前接受治疗的不可切除或转移性实体肿瘤患者（不包括NSCLC和结直肠癌），包括胰腺癌和其他消化道癌症。研究终点包括临床活性、安全性和PK。数据截止日期为2021年9月10日。

在初步分析中，21例PDAC患者ORR为33.3%，DCR为81%。12例胆管癌患者ORR为41.7%，DCR为91.7%（图5）。

图5. PDAC和BTC的基线变化

在整个队列中，任何级别的治疗相关不良事件发生率为91%，最常见的是恶心（48%）、腹泻（43%）、呕吐（43%）和疲劳（29%），21%的患者发生3/4级事件，没有5级事件。

该研究证实Adagrasib单药治疗的耐受性良好，在PDAC和其他携带KRAS G12C突变的消化道肿瘤的预处理患者中显示出令人鼓舞的临床活性。目前正在该患者群体中进一步探索Adagrasib（NCT03785249）。临床试验信息：NCT03785249。

CodeBreak 101研究：KRAS G12C和EGFR抑制剂联合

在CodeBreaK 101（NCT04185883）Ⅰb期研究中，联合治疗在化疗耐药转移性结直肠癌患者中客观缓解率（ORR）达到30%，扩展队列评估接受过≥1线治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者，将FOLFIRI加入Soto+Pmab是否可进一步增强疗效且毒性可接受。

扩展队列共纳入40例患者，先前中位治疗线数是2。结果显示，所有患者均发生了任何不同级别的治疗相关不良事件（TRAEs），未出现新的安全信号，20例患者发生了≥3级TRAEs，最常见的是中性粒细胞减少（22.5%），痤疮样皮炎（10%）和低镁血症（10%）。Soto PK参数在日本和ROW患者中类似，未观察到具有临床意义的药物相互作用。数据显示Soto+Pmab+FOLFIRI治疗经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者的安全性和疗效具有潜力，后续将呈现无进展生存期数据。

KRYSTAL-1 Ⅰb/Ⅱ期研究

2024年AACR大会发布了KRYSTAL-1研究Adagrasib联合西妥昔单抗治疗携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者的Ⅰb/Ⅱ期疗效和安全性结果。根据BICR评估，ORR为34.0%，DCR为85.1%。中位DOR为5.8个月（95%CI：4.2~7.6），中位PFS为6.9个月（95%CI：5.7~7.4），中位OS为15.9个月（95%CI：11.8~18.8）。安全性方面，72.3%和27.7%的患者分别出现了1~2级和3~4级TRAEs，没有出现5级TRAE。总之，在这些KRAS G12C突变结直肠癌重度预处理患者的Ⅰb/Ⅱ期研究队列中，Adagrasib+西妥昔单抗耐受性良好，具有临床意义的抗肿瘤活性。目前，Ⅲ期KRYSTAL-10试验（NCT04793958）正在研究Adagrasib+西妥昔单抗用于KRAS G12C突变结直肠癌的二线治疗。

Codebreak300研究——Sotorasib

CodeBreaK 300是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机临床试验，旨在评估KRAS G12C抑制剂Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的疗效和安全性。主要终点是由盲态独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的PFS，次要终点是OS和ORR，中位随访时间为7.8个月。研究达到了PFS优效性的主要终点，Sotorasib（960 mg与240 mg）联合帕尼单抗显示出有统计学显著差异的PFS提升，其中960 mg剂量组在未显著增加额外毒性作用的情况下，临床获益更加显著。研究观察到双靶治疗组具有更高的ORR与DCR，OS在数据截止时尚未成熟，未观察到新的不良事件。该研究证实，960 mg Sotorasib联合帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中有望成为一种新的标准治疗方案。

NCT04585035——D-1553（Garsorasib）

一项新型KRAS G12C抑制剂D-1553联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌的Ⅱ期研究结果显示，中位随访8.6个月，患者ORR达到45.0%，DCR达到95.0%，92.5%的患者观察到靶病灶缩小，中位PFS为7.6个月，由于随访时间有限，中位OS未达，安全性良好（图6）。总之，D-1553+西妥昔单抗在KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者中的初步疗效显示出良好的抗肿瘤活性。

图6. 疗效总结

目前，不可成药靶点KRAS G12C在实体瘤及转移性结直肠癌治疗中已展现出显著疗效，并且通过联合治疗方案，ORR及PFS和OS得到了进一步提升。与此同时，针对KRAS G12D突变及泛KRAS（pan-KRAS）的研究也在稳步推进中，我们热切期待这些研究能够取得更多积极成果，为消化道肿瘤患者带来更多治疗希望。

专家简介