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ASCO 热评 | 刘静教授：抗CEA ADC药物M9140首个人体研究结果显示初步疗效和安全性

肿瘤瞭望消化时讯 发表时间：2024-06-12 16:16:01

编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日~6月4日在美国芝加哥盛大召开。在本次盛会中，抗CEACAM5抗体药物偶联物M9140的首个人体研究成果PROCEADE-CRC-01研究入选大会口头摘要报告（摘要号：3000）。《肿瘤瞭望-消化时讯》特别邀请了中国医科大学附属盛京医院的刘静教授对这项研究进行深度剖析解读。

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刘静教授：今天我将与大家分享一种新药的首次人体研究结果，药物名称为抗CEACAM5抗体药物偶联物M9140。CEACAM5是癌胚抗原相关细胞粘附分子家族的成员之一，也是最早被发现的成员，即我们所熟知的CEA。作为一种细胞表面蛋白，癌胚抗原CEA属于肿瘤特异性抗原，在成年人的正常组织中表达非常有限，然而在各种上皮来源的肿瘤，尤其是腺癌中往往呈高表达。约80%~90%的结直肠癌患者表达CEA，它与肿瘤的侵袭和转移密切相关，既往主要作为结直肠癌临床诊疗中的肿瘤标志物，用于协助诊断和预测患者的预后。
近年来随着研究的深入，CEA作为肿瘤治疗的新兴靶点开发了多种抗肿瘤的生物疗法，包括单克隆抗体、ADC药物、双特异性抗体以及CART细胞疗法等。这些研究目前大部分集中在结直肠癌和其他胃肠道恶性肿瘤领域。本次ASCO年会报道的M9140是首个进入临床研究阶段的负载拓扑异构酶（TOPs）抑制剂依喜替康的抗CEA ADC药物，通过1个抗体偶联8个毒素且连接子可裂解，因此M9140具有旁观者效应。
在今年3月份举行的AACR年会上首先公布了M9140的临床前研究数据，研究结果提示M9140在结直肠癌的细胞系以及PDX模型中表现出很强的抗肿瘤活性。本次ASCO年会则报道了M9140的首次人体研究结果，这项研究评估了M9140单药治疗晚期结直肠癌患者的安全性、耐受性、药代动力学以及初步的临床抗肿瘤活性。

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图1.PROCEADE-CRC-01研究设计
入组患者的ECOG PS评分要求≤1分，既往至少接受过两线或者以上的治疗。Ⅰa期研究的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐扩展队列的剂量（图1）。截止2024年1月19日，研究总计入组40例患者，共接受7个剂量水平的治疗，其中最大的剂量是3.2 mg/kg。大多数入组患者均接受过多线治疗，其中有80%的患者既往接受三线治疗。另外所有患者之前都接受过伊立替康的治疗，研究结果提示有6例患者出现剂量限制性毒性，多数是血液学毒性，最常见的三级以上的治疗相关AE包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，没有发现眼毒性和间质性肺病的报道（图2）。

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图2.安全性事件
疗效评估结果显示，有4例(10%)患者达到部分缓解，17例(42.5%)患者达到疾病稳定：其中获得SD的患者6例，疾病稳定已经超过100天；另外6例(15%)患者出现疾病进展，还有13例患者未进行疗效评估（图3）。初步公布的中位无进展生存时间PFS为6.7个月（图4）。截至数据截止时间，有15例（37.5%）患者仍在继续治疗中。基于Ⅰa期的安全性、耐受性和初步的临床抗肿瘤活性等数据，预计将2.8 mg/kg作为MTD，同时选择2.4 mg/kg和2.8mg/kg这两个剂量作为后续扩展队列的推荐剂量，目前已经开始进行后续的拓展队列研究。

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图3.患者的疾病缓解率

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图4.患者的PFS
从初步研究结果分析，M9140这一靶向CEA的ADC药物在经多线治疗的晚期结直肠癌患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性，且安全性可预测和可管理。此外，与其他已经获批将拓扑异构酶抑制剂作为毒素的ADC药物如DS8201等不同的是，新药M9140并未观察到常见的间质性肺病，也未观察到报道较多的眼毒性。该结果提示M9140的安全性更加可控，目前该研究的剂量扩展部分仍然在进行中。作为一种有潜力的新型ADC药物，我们非常期待后续有更加成熟和丰富的数据报道。

CEA这个古老的肿瘤标志物目前终于跻身抗肿瘤新药研发这一赛道上。目前靶向CEA的多项研究正在如火如荼进行中，药物种类繁多，包括单克隆抗体、偶联不同类型毒素的ADC药物、靶向CEA和CD3以及CEA和PD-1免疫检查点的双特异性抗体等。此外，CART细胞治疗等也在临床研究中。我相信，随着技术水平的不断进步，CEA经典肿瘤标志物最终能够成为抗肿瘤治疗的重要靶点，为更多肿瘤患者带来更加丰富的治疗手段。


专家简介

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刘静

医学博士，主任医师、教授中国医科大学附属盛京医院消化肿瘤内科 副主任美国国立癌症研究所(NCI) 、 华盛顿大学医学院Fred Hutchinson Cancer Center访问学者CSCO青年专家委员会副主任委员、胃癌专家委员会委员、肝癌专家委员会委员、抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委会副主任委员、恶性间皮瘤专委会常委、肿瘤靶向治疗专委会委员中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会常务委员国家癌症中心结直肠癌质控专家委员会委员辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会副主任委员辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗和细胞学研究专委会副主任委员辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委CSCO基金会评审专家、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

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