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CGOG 2024丨曹丹教授盘点2024 ASCO晚期胰腺癌药物治疗9项重磅研究进展

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-06-21 11:18:03

编者按：北京大学消化肿瘤论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十四届年会已于6月11日正式拉开帷幕。在本次大会上四川大学华西医院曹丹教授对2024年ASCO大会上呈现的晚期胰腺癌药物治疗方面的关键进展，从化疗、免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）四个方面进行了盘点，现将内容整理如下，以飨读者。

一、化疗

1. Abstract 4136：NALIRIFOX与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者中的比较：NAPOLI 3研究的29个月随访更新的总生存期分析。

2024年2月13日，美国FDA基于NAPOLl 3研究的Ⅲ期试验结果，批准伊立替康脂质体与5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（NALIRIFOX）联合用于成人mPDAC的一线治疗。本次研究报告了NAPOLl 3研究中位随访时间为29.5个月的最新OS数据分析。具体研究设计如图1所示。

图1. 研究设计

共有770例患者被纳入NAPOLI 3研究（NALIRIFOX，n=383；Gem+NabP，n=387），包括意向治疗（ITT）人群。截至2023年10月3日，仍有76例患者存活（NALIRIFOX，n=45；Gem+NabP，n=31），其中NALIRIFOX组11例患者仍在接受研究治疗。在这11例患者中有63.6%的患者ECOG PS为0，36.4%的患者有三个以上的转移部位，54.6%的患者有肝转移，27.3%的患者曾接受过抗癌治疗。

截止数据时，发生了673起OS事件（NALIRIFOX，n=328；Gem+NabP，n=345）。与Gem+NabP组相比，接受NALIRIFOX方案治疗的患者中位OS有所改善。在第12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，Gem+NabP组的OS率分别为39.6%和20.0%（表1）。

表1. OS数据分析表

图2. OS数据分析曲线

在NAPOLI 3研究的29个月随访中，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX仍然显示OS改善，11例患者仍在接受NALIRIFOX方案。12个月和18个月时的OS也倾向于NALIRIFOX而不是Gem+NabP。这些数据证实，NALIRIFOX是mPDAC患者一线治疗的一种新的护理标准和参考方案。

2. Abstract 4003（oral）：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇对比5-FU、亚叶酸钙联合脂质体伊立替康一线治疗老年转移性胰腺肿瘤的随机、Ⅱ期研究（GIANT研究，ECOG-ACRIN EA2186）

目前，对于新诊断为mPDAC的虚弱的老年患者缺乏循证数据来指导治疗，依然借用年轻患者的循证数据来制定治疗方法。EA2186是一项Ⅱ期随机对照试验，也是首个旨在为新诊断的脆弱老年mPDAC患者定义最佳治疗方法的前瞻性研究。具体研究设计如下图3所示。

图3. 研究设计

研究在2020年6月至2023年10月期间，在美国92个地点招募了176例患者，每组88例患者。入组患者的中位年龄为77岁，49%为女性，24%为ECOG-0，64%为ECOG-1，12%为ECOG-2。大多数患者因认知（46%）、年龄（36%）或共病（31.4%）而被认为是脆弱的。

在ITT人群中，主要终点OS无统计学差异（A组和B组分别为4.7个月和4.4个月；P=0.72）；次要终点PFS也无统计学差异（A组 vs. B组为3.0个月 vs. 2.4个月）。

符合条件人群的OS为A组 vs. B组为4.6个月 vs. 6.1个月，有127例老年患者接受了4周以上的治疗，这部分人群的mOS为8.0个月。

研究者继续对OS进行分层分析，发现其OS与PS评分和年龄相关。（PS0 vs. PS1 vs. PS2为6.9个月 vs. 5.3个月 vs. 1.4个月；年龄70岁~74岁 vs. ≥75岁，其OS为4.4个月 vs. 5.0个月）。次要终点DCR A组 vs. B组为46.6% vs. 37.5%.。

安全性方面，A、B两种治疗方案发生不良反应的比例类似，B组腹泻发生比例略高。

总之，吉西他滨+白蛋白紫杉醇对比5-Fu+脂质体伊立替康这两种治疗方案用于一线治疗mPDAC老年患者获得类似的OS，两种方案耐受性也类似。对于能够耐受治疗的老年患者，这两种治疗方案均为临床医师提供了个性化的治疗选择。当然，未来还需要更好的评估标准和可以预测老年患者预后的生物标志物，以精准选择可以从治疗中获益的患者，让更多老年患者获益。

二、免疫治疗

1. Abstract 4011（oral）：一项开放性、多中心，用于评估IBI389治疗晚期PDAC患者安全性、有效性的初步疗效的Ⅰ期研究

IBI389是一种抗Claudin18.2和CD3的双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的Claudin18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。很多实体瘤中都能观察到Claudin18.2的表达，而在胰腺导管腺癌（PDAC）中，近60%的患者都呈Claudin18.2阳性，表明其作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。本研究旨在评估IBI389治疗晚期PDAC患者安全性、有效性。具体试验设计如下图4所示。主要终点为安全性，次要终点为RECISIT V1.1标准评估的ORR、DCR、DOR、PFS、OS。

图4. 研究设计

研究共筛选170例患者，130例为Claudin18.2阳性PDAC患者，其中72例患者为Claudin18.2 IHC2/3+≥10%。有效性方面，IBI389在Claudin18.2阳性患者中显示出抗肿瘤活性。27例Claudin18.2 IHC2/3+≥10%患者接受IBI389 600 μg/kg剂量，至少一次基线后评估，ORR为29.6%，cORR为25.9%，DCR为70.4%；18例Claudin18.2 IHC2/3+≥40%患者中，ORR为38.9%，cORR为38.9%，DCR为66.7%。29例Claudin18.2 IHC2/3+≥10%患者中，采用600 μg/kg剂量治疗，PFS率为48.3%，3个月PFS率为57.1%，mPFS未成熟。安全性方面，常见≥3级以上TRAE为AST升高（19.4%）、淋巴细胞下降（9.7%）、恶心（6.9%）、食欲下降（5.6%）、ALT升高（5.6%）。

总之，该研究证明IBI389在晚期PDAC患者中表现出可控的安全性，同时能在CLDN18.2表达相对较低的患者观察到初步疗效，值得进一步探索。

2. Abstract4135：派安普利单抗联合安罗替尼、白紫、吉西他滨（PAAG）一线治疗转移性胰腺癌：一项前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期研究

派安普利单抗是一种免疫检查点PD-1的抑制剂，主要是通过解除PD-1和配体PDL-1介导的免疫抑制，增强T细胞的活性而杀伤肿瘤细胞。该研究纳入符合入组条件的受试者先接受8个周期的PAAG治疗，即派安普利单抗（200 mg， I.V.， D1）和安罗替尼（12 mg， P.O.， QD， D1~14）联合白蛋白紫杉醇（125 mg/m2， I.V.， D1，8）和吉西他滨（1.0 g/m2， I.V.， D1，8），治疗周期为21天。

8个周期后，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者继续根据研究方案接受派安普利单抗和安罗替尼维持治疗，而PD的患者则退出研究。研究人员每6周（范围在5至7周之间）使用MRI或增强CT评估PAAG治疗的肿瘤反应，维持治疗每9周评估一次。主要终点为ORR和DCR，次要终点为PFS、OS和安全性。本研究共入组66例转移性胰腺癌患者，大多数患者CA199水平不高，ECOG评分多数为1分，CA724水平多小于6.9。

在有效性方面，50%（33/66）的患者做了疗效评估，33例患者达到PR，DCR为95%，mPFS为8.8个月，mOS为13.7个月。

安全性方面，发生≥3级TRAE的比例为36%（26/66）。探索性分析显示，对比SD/PD患者，在PR患者中检测到T细胞浸润和低血CA72-4水平，同时也发现PFS长的患者群中B细胞、NK、CD56dim细胞和Th9细胞水平也高，上述数据表明好的缩瘤效果与免疫细胞的浸润相关。

总之，PAAG方案作为一线治疗转移性胰腺癌是有效的，可以耐受的。研究中发现的分子生物标志物（高T细胞浸润和低血CA72-4水平），为PAAG治疗转移性胰腺癌提供了精准治疗的可能。

3. LBA4132：BXCL701联合帕博利珠单抗治疗转移性PDAC患者的Ⅱ期临床研究

PDAC是冷肿瘤，免疫治疗效果欠佳。BXCL701是一种口服合成双肽，可通过抑制DPP8/9，FAP发挥抗肿瘤活性。临床前研究显示BXCL701与PD-1阻断之间有协同作用，减少肿瘤生长，促进肿瘤内CD4+CD8+T细胞、巨噬细胞和NK细胞浸润，并诱导宿主保护性免疫。本研究是一项在mPDAC患者中进行的BXCL701的Ⅱ期试验。具体临床试验设计如下图5所示。

图5. 研究设计

目前研究共纳入6例患者，在治疗第9周和第18周时，分别有1例患者达到SD，ORR为16%， DCR为50%。MSI-H患者PR占41%，SD占18%，50%（3例）患者CA199有显著下降，mPFS和OS未达到。该研究数据显示，BXCL701联合帕博利珠单抗在转移性胰腺癌患者中初步显示出疗效，安全性良好。目前ORR为16%，DCR为50%，研究者考量CA199水平的降低可能与T细胞浸润相关。

三、靶向治疗

1. Abstract 4140：Avutometinib/Defactinib联合吉西他滨/白紫一线治疗转移性PDAC：Ⅰb/Ⅱ期实验-安全性和有效性（RAMP 205）

超过90%的PDAC含有KRAS突变。Avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，旨在诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF的非活性复合物，从而通过增强RAS/MAPK通路抑制作用，产生更全面、更持久的抗肿瘤反应。Defactinib是一款选择性FAK抑制剂；FAK是一种已知的信号通路，可促进对多种抗癌药物的耐药性。临床前研究证实，两药联合治疗PDAC模型有效。本研究是一项Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在评估avuto/defact+吉西他滨/nab-紫杉醇(GnP)在一线转移性PDAC中的安全性和有效性。具体临床试验设计如下图6所示。

图6. 研究设计

本研究入组患者中白种人居多，ECOG 0和1分的患者比例相当，≥3个转移灶治疗患者占多数。在有效性方面，DL1剂量组中位应答时间为4.6个月，ORR为83%（5/6的PR，1例SD）。5例患者CA199水平有≥60%的下降。其余剂量组数据还未成熟。

安全性方面，任何级别的AE发生比例为17%~58%，≥3级AE发生比例为2%~26.8%，≥3级AE中最常见的为中性粒细胞减少。在DL1剂量组观察到一个剂量限制性毒性为发热性中性粒细胞减少。

总之，该研究证实Avuto/defact和GnP可联合使用，根据RECIST v.1.1标准和CA19-9水平，在一线转移性PDAC中显示出显著的初步疗效。4个给药组/方案中未报告DLT，安全信号与之前的临床数据一致。

四、ADC药物治疗

1. Abstract 3002：靶向组织因子的抗体偶联药物MRG004A在实体瘤患者中的安全性和有效性——Ⅰ/Ⅱ期研究

TF是一种跨膜糖蛋白，通常由亚内皮细胞和成纤维细胞表达，同时参与肿瘤信号传导及血管生成、转移和血栓形成。其在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤中过表达和快速内化，以便利用凝血系统的级联放大机制，在癌细胞表面包裹大量的纤维蛋白，从而使癌细胞进入微脉管系统，随着血管进行转移。同时，TF也能激活癌细胞上的一些特殊蛋白，刺激癌细胞生长。胰腺癌变的过程是TF升高的过程。而MRG004A恰恰是TF的抗体偶联药物（ADC）。本研究对MRG004A在实体瘤患者中的安全性和有效性进行了探索。具体试验设计如下图7所示。

图7. 研究设计

研究入组患者中3线及以上治疗患者占大多数。安全性结果显示，3~4级AE发生率为29.2%，常见AE为结膜炎、角膜炎、贫血、低蛋白血症、转氨酶升高、视力模糊。

抗肿瘤活性方面，60%的患者都有至少一种瘤种进行了评估，PDAC患者肿瘤体积在不同剂量组均有不同程度的缩小，2.0剂量组尤其突出。于是研究着由进一步探索了2.0剂量组的抗肿瘤活性。该剂量组共12例患者，其中5例TF≥50%且＜3L治疗的患者，其中4例PR，1例SD，ORR为80%，DCR为100%，mPFS为5.5个月，其余2例PD患者，TF＜50%，5例SD患者中，3例TF＜50%。TF＞50%的患者显示出更好的抗肿瘤活性。

2. Abstract 2526：ATG022治疗转移性实体瘤的一项开放标签、多中心、Ⅰ期研究（CLINCH）

Claudin18.2是一种肿瘤相关抗原，广泛表达于胃、胰腺、及其他实体瘤。ATG022是一种抗体偶联药物（ADC），通过释放小分子毒药物MMAE，起到杀伤肿瘤细胞作用。临床前研究提示ATG022有较好的抑制肿瘤活性作用。本研究对ATG022治疗转移性实体瘤的效果进行了初步探索。具体研究设计如下图8所示，研究主要终点是安全性、MTD、RP2D。

图8. 研究设计

研究共入组10例患者，ATG-022剂量从0.3 mg/kg爬到2.4 mg/kg。7例胃癌患中有3例CLDN阳性，其中1例患者在剂量为0.9 mg/kg剂量时达到SD，超过6个月，1例患者在剂量为1.8 mg/kg时达到PR，1例患者在剂量为2.4 mg/kg剂量时达到CR。未观察到DLT。安全性方面，常见的≥3级TRAE包括恶心（30%）、呕吐（30%）、食欲减退（30%）。

综上，NAPOLI-3研究为NALIRIFOX方案作为mPDAC患者一线治疗的新参考方案提供了证据，在最新更新数据中，经过29个月随访，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX仍然显示OS改善，11例患者仍在接受NALIRIFOX方案。AG方案对比5-Fu+脂质体伊立替康这两种治疗方案用于一线治疗mPDAC老年患者获得类似的OS，两种方案耐受性也类似。此外，免疫单药或免疫联合用药、免疫激活剂等研究的出现，为免疫治疗mPDAC提供了更多的证据。在这其中，如何把冷肿瘤转变为热肿瘤是关键。靶向联合化疗的治疗方法尚处于初步探索阶段，三联四药展示出高缓解率；ADC药物治疗mPDAC的安全性可控，已初步显示疗效。

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