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ASCO热评丨胰腺癌精准诊疗新突破，徐近教授、魏妙艳博士点评ASCO三大研究亮点

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-06-21 11:52:52

编者按：近年来，胰腺癌的治疗虽有所突破，但仍然面临许多瓶颈与挑战，如早期诊断困难、分子分型不明确、缺乏有效治疗药物等。为攻克这些难题，诸多科学家和临床工作者坚持不懈，从基础到临床开展了多项研究。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，胰腺癌精准诊疗领域取得了一系列令人瞩目的进展，复旦大学附属肿瘤医院的徐近教授和魏妙艳博士从中挑选了三项进行了深入点评。现将内容整理如下你，以飨读者。

AGITG DYNAMIC-Pancreas研究：ctDNA用于指导早期胰腺癌术后辅助化疗的价值

研究背景

辅助化疗目前是胰腺癌术后的标准治疗，但仍面临复发转移率高的困境。

研究方法

澳大利亚Belinda Lee等教授联合美国等多中心开展了一项ctDNA指导辅助化疗周期选择及复发风险提示的研究，2019年3月至2023年11月期间，研究共入组26个中心102例接受直接根治切除术的早期胰腺癌患者，术后化疗前利用ctDNA技术鉴定体细胞突变情况，ctDNA阳性患者接受为期6个月的辅助化疗，方案为FOLFIRINOX或吉西他滨联合卡培他滨；ctDNA阴性患者可考虑辅助化疗降级至3个月。两组人群在辅助化疗结束时再次评估ctDNA。主要研究终点是ctDNA指导辅助治疗的可行性。次要终点包括ctDNA与临床病理因素、生存结果的关联性。

研究结果

入组患者中位年龄68岁（41~86岁），50%男性，95%ECOG 0~1。肿瘤位于胰头部占72%，病理分期T1（18%）、T2（50%）和T3（32%），淋巴结阳性率71%，R0切除77%。术后CA19-9升高占29%。本研究中ctDNA采集的中位时间为术后5周（范围3~9），开始辅助化疗的中位时间为6周（范围4~12）。术后ctDNA（+）患者40例（40%），ctDNA（-）患者54例（53%），4例（4%）未检测到肿瘤突变，予以排除。研究发现ctDNA的状态与已知的临床病理因素无关。在54例ctDNA（-）患者中，24例（44%）接受降级3个月的辅助化疗。中位随访36个月（范围2~56），ctDNA（+）患者的中位无复发生存期（RFS）为13个月，而ctDNA（-）人群为22个月（HR 0.52，P=0.003）。

研究结论

ctDNA用于指导胰腺癌术后辅助化疗周期选择及复发风险提示具有可行性，并独立于目前已知的预后预测标记物。

专家点评

胰腺癌直接根治切除术后复发率仍较高，辅助化疗是目前术后标准实践，临床仍缺乏辅助治疗获益的实时指示生物标志物，为辅助治疗提供获益指导、预测复发风险是目前研究的重要内容。随着ctDNA检测技术的日臻成熟和人群数据的初步探索，常规临床管理有望得以改善并加速临床研究进展。今年ASCO关于胰腺癌ctDNA的检测、应用及实际临床指导的研究较多，同时诸多临床研究中已将ctDNA加入，作为探索性终点的分析因素。

人工智能辅助开发转录组特征，个性化指导胰腺癌辅助化疗方案选择

研究背景

胰腺癌目前的辅助化疗方案主要包括mFOLFIRINOX或基于吉西他滨的方案，尽管Ⅲ期研究表明mFOLFIRINOX的疗效更佳，但与其他方案相比，也带来了更大毒性。临床选择术后辅助化疗方案仍然主要基于患者的体力状态，而非肿瘤特征。本研究旨在开发针对常用胰腺癌药物的转录组特征，以指导术后个性化治疗方案选择。

研究方法

分析三种临床前模型（免疫缺陷小鼠原代细胞培养、肿瘤类器官和PDX）对药物反应，将检测到的药物敏感性与每个模型的转录组学关联分析，采用LASSO模型构建整合。学习队列为GemPred（吉西他滨组）和COMPASS（mFOLFIRINOX组），并在PRODIGE-24/CCTG PA6研究的343例患者队列中进行验证。

研究结果

转录组特征能够较好地指导辅助化疗方案的选择，据此接受相应匹配治疗的患者，肿瘤特异性生存期和无病生存期（DFS）显著改善。模型预测敏感药物的数量与患者的生存情况呈正相关。接受“适配”药物治疗的患者（n=164；47.8%）表现出较长的DFS：50.1个月（mFOLFIRINOX组，HR：0.31；95%CI：0.21~0.44；P<0.001） vs. 33.7个月（吉西他滨组，HR：0.40；95%CI：0.17~0.59；P<0.001）。相反，转录组特征提示的方案与实际接受的治疗方案不匹配的患者（n =86；25.1%）和预测对所有药物耐药的患者（n=93；27.1%），DFS结果最差（分别为10.6和10.8个月）。

研究结论

通过整合临床前模型和机器学习，研究团队开发了一种基于转录组的综合预测工具，可能有助于识别胰腺癌对不同化疗方案的敏感性。避免选择可能无效的药物，降低不必要的毒性。

专家点评

胰腺癌的精准治疗任重道远。当前，依据分子分型和基因检测结果指导治疗多应用于局部晚期和转移性胰腺癌，前移至辅助治疗仍需更多高质量的临床研究。针对胰腺癌的术后辅助治疗，“精准”选择受益人群、有效方案、治疗强度，确保治疗疗效和降低毒副作用，对胰腺癌的预后甚为关键。此研究助力胰腺癌的个性化精准化疗选择，为不断优化和丰富辅助策略的施行提供思路。除了传统化疗方案选择的精准化，笔者中心正开展针对胰腺癌根治术后的患者不同辅助治疗新方案和新技术的探究，包括化疗药物新剂型改良、新抗原个性化mRNA疫苗联合免疫治疗序贯化疗、辅助化疗序贯自体CAR-T细胞注射液治疗的多项临床研究，以期为胰腺癌术后患者提供更优的辅助治疗新方案选择，实现现有辅助治疗的精准优化。

早发型胰腺癌与平均发病型胰腺癌的肿瘤微生物组学差异

研究背景

早发型胰腺癌的发病率增加，潜在的发病机制尚不完全清楚。由于肿瘤微生物组学对肿瘤发病机制和预后的影响逐步被揭示，所以日益成为研究焦点。本研究拟评估早发型胰腺癌（eoPDAC，发病年龄<50岁）和平均发病型胰腺癌（aoPDAC，发病年龄>50岁）标本的微生物组谱。

研究方法

从Cleveland Clinic和Roswell Park Cancer Institute生物库中连续选取PDAC标本，使用shotgun宏基因组测序方法对组织中的微生物组进行分析鉴定。Alpha多样性表示特定样品中微生物物种的丰富度和均一性，经Wilcoxon秩和检验进行比较；β-多样性距离代表微生物分类学差异，经置换方差分析进行差异检验。所有p值均多重检验调整。

研究结果

该研究包括44例手术切除的PDAC患者（24例eoPDAC和20例aoPDAC）。经质检，共选定63个组织标本进行分析（eoPDAC肿瘤标本13个，邻近正常标本10个；aoPDAC肿瘤标本和邻近正常标本各20个）。与邻近的正常组织和aoPDAC相比，eoPDAC肿瘤表现出更高的α多样性。而在aoPDAC中，没有观察到肿瘤与正常组织之间的α多样性差异。β-多样性分析显示不同组标本中属的多样性存在差异显著。与此发现一致的是，eoPDAC和aoPDAC相比，eoPDAC和正常组织相比，大多数微生物类型并不重叠。差异丰度分析显示，eoPDAC与aoPDAC的肿瘤微生物组存在显著差异。肿瘤标本中常见的细菌属包括：克雷伯氏菌、肠杆菌属、芽孢杆菌、奈瑟氏菌属、埃希氏杆菌属。eoPDAC肿瘤组织以肠杆菌属、奈瑟氏菌属和埃希氏菌属富集为主；aoPDAC肿瘤组织以克雷伯氏菌属和芽孢杆菌属富集为主。

研究结论

与aoPDAC相比，eoPDAC具有不同的微生物组特征。研究发现了与胰腺癌发病密切相关的数种微生物属，进一步开发基于微生物组的生物标志物有利于此类人群的筛查和治疗，值得后续进一步探索。

专家点评

微生物菌群在胰腺癌中的存在逐渐得到认识和公认，近年来，越来越多的研究揭示了微生物及其代谢物在胰腺癌发生发展过程中的重要作用和潜在机制，并与胰腺癌的治疗、化疗耐药、肿瘤微环境等密切相关。胰腺内细菌特定的微生物特征未来有可能成为胰腺癌早筛和诊断的生物标志物。临床发现，发病年龄低于50岁的早发型胰腺癌人群日益增多，这类特殊亚型患者的分子生物学特征尚无针对性研究，本研究从微生物组学角度入手，发现早发性胰腺癌亚群有独特的微生物特征，相信后续会有更多不同维度的视角帮助临床医生和患者了解和理解此类亚型的特殊性和特征，设计针对性的临床研究，开发相应的干预措施或药物。

专家简介

徐近

主任医师，博士生导师现任复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，胰腺肿瘤综合治疗部主任。擅长胰腺各种良恶性肿瘤的微创、开放手术，胰腺周围包括十二指肠、壶腹部、胆囊胆管、脾脏、后腹膜肿瘤的外科切除，胰腺癌和神经内分泌肿瘤的综合治疗。兼任中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专业委员会主任委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委、中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委、上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员等。荣获上海市卫健委杰出青年医学人才，上海市职工优秀创新成果一等奖，上海市优秀发明金奖，获评2023年第八届医学家年会。

魏妙艳

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗部医师外科学硕士，肿瘤学博士MD Anderson访问学者主要研究方向为胰腺癌及神经内分泌肿瘤的发病机制及综合治疗。目前参与多项药物临床研究，致力于消化道恶性肿瘤的科普防治工作。主持国家自然科学基金青年基金一项、复旦大学附属肿瘤医院临床博士后项目。

复旦大学附属肿瘤医院

胰腺外科简介

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗部、上海市胰腺肿瘤研究所、复旦大学胰腺肿瘤研究所自2010年建科、2012年建所以来，以“三个并举”为宗旨，即“临床科研并举，外科内科并举，开放微创并举”，积极推动学科发展，是目前国内规模最大的胰腺肿瘤专科之一，教育部“985平台”肿瘤学重点建设发展学科，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员挂靠单位，上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员单位，全国胰腺肿瘤专科医师的培训基地。现已成为国内领先、国际一流的胰腺肿瘤医教研中心之一。

作为国内胰腺肿瘤的领军单位之一，专门诊治胰腺、十二指肠、胆道、脾脏等各种良恶性肿瘤及相关疑难杂症。科室现拥有正式床位150张，主任医师9名，副主任医师10名，主治医师13名，每年接待门诊患者50000人次，收治住院患者10000人次。2023年，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科总手术量达到2885台（同比2021年增长20.9%），其中胰腺肿瘤切除手术量为2250台（同比2021年增长11.9%），包含开腹/机器人/腹腔镜胰十二指肠切除术及全胰切除术840例，血管重建（人工血管置换或血管切除对端吻合）147例，总胰腺微创手术比例达到76.6%，总胰腺切除手术量和胰腺微创手术量领跑国际。此外，胰腺肿瘤综合治疗部累计开展超声内镜、术中放疗、介入、射频、化疗等胰腺肿瘤综合治疗4.5万人次（同比2021年增长98.8%），开展各类临床试验23项。积累了丰富经验，形成了“以手术治疗为主的胰腺肿瘤个体化综合治疗”的学科特色。此外，团队还开展了一系列原创性临床转化研究，显著提高了胰腺癌手术的安全性、根治性和有效性，显著延长了患者生存期，达到国际先进水平。

截止目前，团队共获得基金课题、人才计划、科技奖项总计95项，其中国家级36项，省部级42项。同时在Cell Rep Med、Journal of Clinical Oncology、GUT、Annals of Surgery、Cell Research、Autophagy、Clinical Cancer Research、Cancer Research等肿瘤学、外科学权威杂志共发表SCI累计250余篇，总影响因子超1600分，他引次数超4000次，在国内外同领域具有重要的学术影响力。