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许婷教授详解结直肠癌靶向治疗新药研发进展，助力突破治疗瓶颈

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-07-12 18:59:20

编者按：在北京大学消化肿瘤论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十四届年会上，北京大学肿瘤医院许婷教授分享了结直肠癌靶向治疗新药研发进展。许教授详细介绍了MAPK信号通路中EGFR、RAS、BRAF等多个靶点的早期临床研究和新靶点ADC药物的应用前景，展示了这些创新药物在提高治疗效果和延长患者生存时间方面的潜力。现将内容整理如下，以飨读者。

结直肠癌靶向治疗进展(MAPK通路)

分子标志物指导的精准靶向治疗是结直肠癌治疗的基本原则。在结直肠癌中已有非常多很成熟的治疗靶点，比如EGFR、VEGF、BRAF等（图1）。但实际上，现有的治疗策略远远未能满足临床需求。一方面我们需要通过对已成熟的靶点进行药物改良优化组合策略，另外一方面还需通过挖掘新的靶点，增加未来可用“武器”（图1），以期进一步提高药物的疗效，延长患者的生存时间。现对结直肠癌领域MAPK通路中靶点的探索汇总整理如下。

图1.转移性结直肠癌现有靶点概述

EGFR“plus”策略：EGFR+MET

结直肠癌是EGFR信号高度依赖的上皮性肿瘤。抗EGFR单抗是RAS/RAF野生型左半肠癌治疗的基石药物。MET扩增是抗EGFR单抗的重要耐药机制之一。今年ASCO大会上报道了EGFR/MET双特异性抗体amivantamab的早期临床研究结果。该研究入组组织学RAS/RAFF野生型、非HER2扩增晚期肠癌人群，且并没有在入组前进行ctDNA的再次筛选，结果提示EGFR/MET双抗在抗EGFR单抗经治/未经治的肠癌患者中均表现出较好的疗效（图2）。

图2. 研究设计

EGFR“plus”策略：EGFR+CD28

MSS型结直肠癌是一类免疫耐药的“冷肿瘤”，如何通过联合治疗肿瘤免疫微环境提高免疫治疗获益是长期以来的探索策略。REGN7075是EGFR+CD28的双特异性抗体，通过桥接EGFR表达的肿瘤细胞与T细胞并提供T细胞共刺激信号而发挥抗肿瘤效应。但遗憾的是，在其首次人体的1/2期临床研究中纳入的结直肠癌患者中，ORR仅为5.9%，DCR也仅达到29.4%。

KRAS G12C抑制剂

KRAS基因是多种实体肿瘤的重要驱动基因，从上世纪80年代被发现以来一直被认为是“不可成药”靶点。直到KRAS G12C抑制剂的出现打破了这种困境。目前国内和国际上均已报道了多种KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗在结直肠癌中的疗效，总体上，客观有效率在25%~45%，中位PFS为4.5~7.6个月，原发及继发性耐药仍然是无法规避的问题。今年ASCO大会上报道了二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib的Ⅰ期临床研究结果。Olomorasib是一种口服、强效、高度选择性的第二代GDP结合型KRAS G12C抑制剂，通过药物结构的改良，获得更高的靶点覆盖率从而实现对下游通路更显著的抑制。该研究的Part E结果显示在既往一代KRAS G12C抑制剂耐药的26例非小细胞肺癌患者中有9例达到客观缓解，中位PFS大约6个月。该研究结果提示通过提高药物与靶点的结合活性有可能逆转传统KRAS G12C抑制剂的继发耐药（图3）。

图3. Olomorasib研究设计与结果

除了直接靶向KRAS激酶外，分子机制的创新药物研发也在KRAS靶点上有了一定突破。最早进入人体研究的是RMC-6291，其主要作用机制是通过与CYPA结合后形成KRAS G12C蛋白的高亲和力结合界面，进而形成稳定的三元复合物，抑制KRAS蛋白对于下游信号通路的激活在KRAS G12C扩增这种对于传统KRAS G12C抑制剂耐药的临床前模型中仍表现出显著的肿瘤抑制作用。2023年AACR-NCI-EORTC会议上公布的RMC-6291早期临床研究结果显示，其在结直肠癌中的有效率能够达到40%，在KRAS G12C（OFF）抑制剂耐药的非小细胞肺癌中也观察到了临床疗效，并且整体安全性良好。与RMC-6291类似的泛RAS的抑制剂——RMC-6236，其在治疗KRAS G12X突变的非小细胞肺癌和胰腺癌的有效率也分别达到了38%和20%，显示出令人期待临床前景。

KRAS G12D

KRAS G12D相比于KRAS G12C突变在消化系统肿瘤中发生率更高。现在已有多个在研的KRAS G12D突变体特异性抑制剂，目前有临床疗效披露的是来自恒瑞公司的KRAS G12D的抑制剂HRS-4642，2023年ESMO会议上公布的Ⅰ期剂量爬坡和拓展队列研究中，共入组了4例结直肠癌的患者，有2例患者呈现肿瘤退缩，但未达到客观缓解，另2例患者则是肿瘤增大的状态。当前，KRAS G12D抑制剂单药治疗在结直肠癌中疗效受限，未来还需要探索联合上游或下游的多靶点阻断的治疗模式（图4）。

图4. HRS-4642的研究设计与进展

PLK-1抑制剂在RAS突变肠癌中的应用

PLK-1是Polo样激酶（PLK）家族成员之一，参与细胞周期及分裂调控。早在2009年就有研究基于shRNA的技术筛选与KRAS突变存在合成致死效应的靶点，发现PLK1就是潜在的靶点之一，在随后的结直肠癌临床前模型中发现PLK1抑制剂能够在KRAS/NRAS突变的肿瘤中与伊立替康产生协同效应。PLK1抑制剂Onvansertib联合FOLFIRI+BEV二线治疗KRAS突变的晚期结直肠癌Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果显示，中位PFS为9.8个月，ORR为28.8%，尤其是既往没有暴露过贝伐珠单抗人群中，ORR达到了70%，PFS也显著更长。基于该研究的结果，Onvansertib联合化疗及抗血管生成药物已经在KRAS/NRAS突变的肠癌一线开展了RCT研究。

BRAF抑制剂的优化方向及药物研发进展

BRAF是近年来结直肠癌中最受关注的靶点之一，目前已有的BRAF单体抑制剂维莫菲尼、达拉非尼及康奈菲尼均已经进入结直肠癌的临床治疗中，但目前已有的BRAF抑制剂依然面临诸多问题。首先，其仅能够高效结合BRAF激酶单体，因此对2类/3类变异以及上游通路激活导致的BRAF二聚体形成相关耐药无效；其次，Paradox效应的存在导致其疗效受限及靶标外毒性。新一代的BRAF抑制剂主要是为了解决上述痛点而进行研发。
ARRY-440是一种选择性的BRAF单体及二聚体抑制剂。通过结构优化，ARRY-440可减少传统BRAF抑制剂的负变构效应，从而减少Paradox效应，在BRAF 1/2/3类及传统BRAFi耐药的移植瘤小鼠模型中表现出良好的抑瘤效应。今年4月公布的一项临床研究，共入组20例接受过≥1线的已获批BRAF抑制剂药物治疗的BRAF突变实体瘤患者，研究人员在ARRY-440 150 mg和225 mg的剂量组中均观察到客观有效的病例。
Plixorafenib是一种基于Paradox Breaker机制开发的新一代BRAF抑制剂，能够与BRAF激酶单体结合，通过变构机制降低其对第二个原聚体的亲和力，从而抑制BRAF同二聚体和BRAF-CRAF异二聚体形成，实现延缓耐药、降低毒性的目的。Plixorafenib的Ⅰ期临床研究纳入了43例BRAF V600突变的实体瘤患者，总体有效率达到了30.2%，中位DOR为17.8个月，同样在既往MAPK靶向治疗耐药的患者中也出现了有效病例，并且相比于达拉非尼联合曲美替尼方案，发热、寒战、皮疹等不良反应发生率显著降低，为联合治疗提供的安全性基础。

ADC药物在结直肠癌的新药研发进展

一百多年前免疫学之父Paul Ehrlich首次提出“魔法子弹”设想，即选择性地向目标细胞输送毒性药物，而避免伤害人体正常细胞的概念。ADC作为新型抗癌药物，是通过连接分子将小分子细胞毒素与单克隆抗体分子，偶联结合所形成的药物。近年来ADC药物研发如火如荼，正在引领靶向癌症治疗的新时代。

CEACAM5 ADC

CEACAM5属于免疫球蛋白超家族黏附分子，且是CEA家族成员，通过其细胞外结构域参与细胞间的黏附，维持组织的结构和稳定，在肿瘤中通过癌细胞及间质、免疫细胞间相互作用参与肿瘤增殖、存活、转移及免疫逃逸等多种发生、发展机制。CEACAM5通常过表达于结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌以及人类胚胎和胎儿发育的早期阶段（9~14周)，而在成年人正常上皮细胞表达有限，可见于成熟肠上皮细胞顶端表面，但通常为弱/中表达，因此是结直肠癌的一个理想治疗靶点（图5）。

图5. CEACAM5机制

今年ASCO大会上报道的M9140是一个CEACAM5抗体偶联拓扑异构酶抑制剂的ADC分子，在其剂量爬坡Ⅰ期临床研究中，共纳入了40例标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，其中80%的患者存在RAS突变。不良反应方面，以血液学的毒性为主，包括中性粒细胞的减少，血小板的减少，没有出现间质性肺损伤或眼毒性。疗效方面，中位PFS能够达到6.7个月，远远超过标准三线药物治疗（图6）。

图6. PFS

C-MET ADC

c-Met（MET蛋白）常过度表达于多种晚期实体瘤，但目前还没有针对c-Met过表达结直肠癌的疗法获批。ABBV-400是一种新型靶向ADC，由c-Met抗体telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂有效载荷共轭而成。ABBV-400的Ⅰ期研究此前已公布了剂量为1.0~6.0 mg/kg、每3周1次（Q3W）的剂量升级（ESC）结果，并显示了初步疗效。今年ASCO大会展示了来自结直肠癌的剂量ESC和扩增（EXP）队列的数据。研究结果显示，2.4 mg/kg和3.0 mg/kg Q3W剂量的ABBV-400具有可耐受和可管理的安全性，并具有良好的抗肿瘤活性，客观有效率分别为18%和24%，并且在MET高表达（3+ ≥10%）的患者中有效率及PFS数据更优。
未来，积极拓展靶点选择，寻求差异化发展，是ADC药物研发的必经之路。相信借助ADC理念、平台及技术，有望进一步精准升级药物结构设计，有更多新型的抗体偶联药物有望开展研究并应用于结直肠癌的临床治疗。
随着新靶点、新技术、新药物形式的研究进展，创新药物层出不穷。临床医生在新药早期临床研究中发挥着连接基础医学研究与临床应用桥梁的作用。我们需要从对疾病的认知中提炼临床需求，以指导药物研发方向；了解药物作用机制，评估其临床价值，并在不同阶段制定和调整研究设计。在此基础上，我们才有可能提高结直肠癌新药研发的成功率，为结直肠癌患者的药物治疗提供新的策略。

专家简介

许婷博士

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科医师北京大学医学部肿瘤学博士、北京大学医学部博士后主要研究方向：结直肠癌精准治疗及转化研究

参考文献

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