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岂有此例丨绝处逢生！袁瑛教授深度剖析晚期结直肠癌肝转移患者历经多重治疗终获CR的非凡案例

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-07-31 15:52:14

编者按：本期《岂有此“例”》聚焦一例对标准疗法耐药的结直肠癌肝转移患者，在经过多线化疗和手术治疗后，患者仍呈现病情恶化的态势。肿瘤多学科专家委员会（MTB）在综合评估患者情况后，通过全面基因组分析（CGP）与微小残留病灶（MRD）检测，揭示患者复杂的基因突变谱，治疗初期采用双免疫检查点抑制剂及甲苯达唑和仑伐替尼的靶免联合治疗，然而MRD检测结果显示初期治疗未能奏效。经重新评估，确定了高拷贝数的FLT3扩增（62拷贝）为潜在耐药机制，随后调整治疗方案，改为索拉非尼、甲苯达唑联合双免疫检查点抑制剂治疗，最终患者获得持久的完全缓解。

此病例已在Frontiers in Oncology（IF：3.5）上发表，引起了广泛关注。《肿瘤瞭望消化时讯》紧跟前沿，对该病例进行了整理，并特邀浙江大学医学院附属第二医院的权威专家袁瑛教授进行深度解析与点评，为读者提供宝贵的临床启示与学术洞见。

病例再现

01 患者外院初诊治疗，传统治疗手段效果不佳

患者，男性，58岁，确诊为转移性结肠腺癌，初诊时即发现单一肝转移灶。

患者起初接受了包括FOLFOX化疗、原发肿瘤切除及肝转移灶切除在内的治疗，疾病进展，出现新的肝转移灶。

治疗方案随即调整为FOLFIRI化疗，并对转移灶进行射频消融术（RFA）治疗，肿瘤继续进展。

进行了第二轮RFA，并将化疗方案调整为三线FOLFIRINOX联合西妥昔单抗，遗憾的是，经过三轮方案治疗后，患者再次出现肝转移灶进展。

02 患者转诊至精准肿瘤学中心，寻求进一步治疗建议

在RFA术后，我们利用Signatera™技术对患者进行了tumor-informed MRD监测。尽管影像学检查结果未显示肿瘤残留，但初始MRD检测却揭示出高达67.52 MTM/ml的异常值，这提示我们需采取进一步的治疗。

MTB综合评估了患者情况，建议患者进行全身治疗，并建议进行CGP检测，以揭示肿瘤的突变特征并制定最合适的治疗方案。CGP结果显示，患者的肿瘤具有复杂的突变特征，包括APC、DAXX和TP53基因突变，以及CDK8和FLT3基因的显著扩增。

此外，患者的TMB为10 muts/mb，且PD-L1免疫组化检测呈阴性（表1），这些发现为我们制定个性化、精准的治疗方案提供了重要依据。

表1. 患者的全面基因组分析（CGP）概况

鉴于患者TMB为10 muts/mb，MTB认为免疫治疗是一个可行的治疗方案。考虑到肿瘤细胞上多种免疫检查点蛋白的表达水平较低，MTB认识到单一免疫治疗药物的潜在局限性，因此决定采用双免疫治疗策略（图2）。

该策略采用两种不同的免疫检查点抑制剂（ICI）：一种抗PD-1抗体和一种抗CTLA4抗体。这一策略的理论基础是激发更强大的抗肿瘤免疫反应，并可能克服单一ICI治疗可能产生的耐药机制。

此外，由于患者存在APC和TP53功能丧失突变，MTB还加入了甲苯达唑和仑伐替尼，分别靶向WNT和VEGF/血管生成途径。

具体治疗方案为：纳武利尤单抗每月给药一次，剂量为400 mg；伊匹木单抗每两个月给药一次，剂量为50 mg；仑伐替尼每日给药一次，剂量为10 mg；甲苯达唑每次100 mg，每日给药两次。

图1. 患者治疗时间线

通过连续的MRD检测和影像学检查监测患者的治疗效果。第一次MRD检测是在RFA后三周进行的，结果显示为67.5 MTM/ml。

2023年3月初开始治疗，然而，在治疗后第3个月评估中的第二次MRD检测与影像学检查中，我们遗憾地发现了治疗反应不佳的早期信号。MRD报告揭示了一个令人意外的趋势：ctDNA水平攀升至115.9 MTM/ml，这明确指示了疾病在当前治疗方案下仍在持续进展。随后的影像学检查发现先前RFA治疗部位的肿瘤增大，且新增两处病灶。

针对这些病灶，我们计划采用局限性的放射栓塞治疗。鉴于患者对当前治疗方案自始无显著反应，MTB重新评估了患者分子特征，为新治疗策略的制定提供依据。

03 当前治疗效果不佳，方案进行调整

经深入分析，我们识别出FLT3扩增可能是潜在的耐药/逃逸机制，尽管这一现象在实体瘤，特别是结肠癌中较为罕见。此发现凸显了在精准肿瘤学MTB时代，持续且灵活的治疗监测与指导的至关重要性。我们通过拷贝数分析明确了FLT3基因的扩增情况，其拷贝数达到62个。

在此基础上，我们对两种FLT3抑制剂——米哚妥林与索拉非尼（sorafenib）进行了评估。鉴于索拉非尼不仅靶向FLT3，还作用于血管内皮生长因子（VEGF）通路，并展现出更广泛的治疗活性及免疫调节效应，我们最终将其列为治疗优选。

治疗方案经过修订，修改为索拉非尼与甲苯达唑联合双重免疫检查点抑制剂的治疗策略，并对已确定的病灶进行同步RFA。索拉非尼的每日剂量定为200 mg，同时维持双免疫检查点抑制剂及甲苯达唑剂量不变。

这一修订后的治疗方案实施仅三个月后，MRD检测和影像学检查（图3）均显示出显著的治疗成效，ctDNA水平急剧减少至零（表2），这标志着疾病得到了良好的控制。

更令人鼓舞的是，2024年2月和5月进行的后续MRD评估进一步确认了这一治疗成果，持续未见任何可检测的残留病灶迹象，充分证明了治疗方案的持续有效性。

图2 患者扫描结果

(A) 2023年2月PET扫描：在低密度病灶区域未观察到显著的FDG积聚，表明缺乏代谢活性。(B) 2023年5月PET扫描：在先前确定的病灶后上方的紧邻区域出现新发的FDG摄取灶（箭头所示），提示代谢活性发生变化，表明疾病进展。(C) 2023年5月MR扫描：在2023年2月PET扫描描述的位置可见周边对比增强的病灶，表明血管增生增强。(D) 2023年5月MR扫描：在同一位置观察到弥散受限的病灶，表明病灶内水分弥散受限，可能是细胞密度增大和肿瘤活性增强的潜在标志。(E) 治疗后MRI：肺部出现无对比增强和弥散受限的空腔区域，提示治疗引起的变化，如坏死或先前确定病灶的消退，表明该特定解剖区域的治疗反应良好。

图3. 患者MRD随访情况

专家点评

袁瑛教授

这确实是一个非常精彩的案例，通过先进的精准检测技术，认识肿瘤的关键基因变异，从而调整方案，获得疗效。MRD即微小残留病灶，指肿瘤治疗后残留在体内的少量癌细胞（对治疗无反应或耐药的癌细胞），残留的癌细胞数量可能很少，通常无法在影像学或血清肿瘤标志物层面有所体现，也不会引起明显的体征或症状。MRD检测目前常用在根治术后患者的监测，部分肿瘤已经可以在MRD指导下进行个体化的术后辅助治疗策略的优化。在转移性患者中，ctDNA的监测可以是辅助于影像学的一种疗效评估手段。

该病例通过全面基因组分析（CGP）发现存在较为复杂的突变特征，包括APC、DAXX和TP53基因突变，以及CDK8和FLT3基因的显著扩增，同时发现TMB 10。结合PD-L1阴性的结果采用了抗PD-1抗体和抗CTLA4抗体的联合使用，后续又针对FLT3扩增，将抗血管TKI从仑伐替尼调整为具有FLT3抑制能力的索拉非尼，最终产生了意想不到的疗效。这也提示临床医生，在诸多的抗血管TKI中做选择时，还需特别关注这些多靶点抑制剂除抗血管相关靶点之外的其他靶点。

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