编者按：2024年8月5～10日，广州结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议在广州举行。会后，浙江大学医学院第二医院的袁瑛教授接受了我们的采访，详细梳理了MSI-H/dMMR结直肠癌治疗的重要研究进展以及MSS型肠癌未来的研究方向。

肿瘤瞭望消化时讯：当前dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗领域有哪些最新的临床研究成果或技术进展？

袁瑛教授：dMMR/MSI-H是众多肠癌患者中较小的一部分，占比约为5~10%。对于已经发生远处转移的晚期肠癌患者，在2020年Keynote 177的结果公布之后，基本已经明确免疫治疗是优先的治疗选择，即免疫治疗优于目前化疗和靶向治疗的联合。Keynote 177已经更新了随访5年的数据，显示了较大差异的PFS获益。在60%以上患者交叉的情况下，仍然看到了OS获益的趋势。
对于这类患者的治疗，目前大家更期待回答两个问题：第一，是单免是否已经足够？双免方案能否锦上添花？第二，在单免的基础上联合传统化疗和靶向治疗是否能够取得更好的疗效？这两个问题我们目前正在等待其他研究的结果，其中CheckMate 8HW可以回答第一个问题。这项研究将晚期dMMR/MSI-H型肠癌的一线治疗分为三个组：纳武利尤单抗单免组，纳武利尤单抗加伊匹木单抗双免组以及化疗和靶向治疗联合的标准治疗组。刚刚公布的双免对照化疗和靶向联合组的结果表明：双免治疗相较于传统化疗和靶向在PFS方面有很大提升。横向比较Keynote 177和CheckMate 8HW研究可以看出双免联合比帕博利珠单抗单药有更高的12个月和24个月的PFS。CheckMate 8HW研究目前尚未公布双免组和单免组之间的数据，该结果公布以后可能会让大家更清晰地了解在dMMR/MSI-H这部分免疫优势人群中，单免和双免方案谁能更胜一筹。

肿瘤瞭望消化时讯：dMMR/MSI-H型结直肠癌是免疫治疗的获益人群，但pMMR/MSS型结直肠癌对免疫治疗反应欠佳，对于这部分人群目前免疫治疗进行了哪些探索？

袁瑛教授：pMMR/MSS型肠癌患者免疫单药治疗基本无效，这是大家公认的结果。因此我们针对这部分患者多采取加法，即将免疫、传统化疗和靶向联合进行探索。2019年日本进行了一项REGONIVO研究，尝试将免疫和抗血管应用于MSS型肠癌患者的后线治疗，取得了显著疗效，在学术界也吸引了很多关注。遗憾的是后来有Ⅲ期临床研究证据证明，MSS型肠癌在传统三线治疗的基础上对照抗血管加免疫治疗在OS方面没有获益，因此这个话题也就逐渐淡化了。
目前许多研究主要集中在晚期pMMR/MSS型肠癌的一线治疗中，即在传统化疗和靶向治疗的基础上加上免疫治疗进行研究。过去3、4年间，国内外有许多类似的研究设计，包括最早的旨在探索一线方案FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗加用抗PD-L1制剂阿替利珠单抗治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究AtezoTRIBE，之后还有纳武利尤单抗联合FOLFOX和贝伐珠单抗的研究。国内我们中心开展的BBCAPX研究和徐瑞华院长团队的斯鲁利单抗联合XELOX加贝伐珠单抗等研究都在进行当中。目前取得的Ⅱ期或单臂研究数据表明，免疫加上传统的两药或者三药化疗再联合抗血管生成药物贝伐珠单抗似乎能在原有的疗效基础上更进一步，然而目前尚未得出确切的结论。

我们的BBCAPX研究显示，25例患者单臂探索的有效率高达84%，DCR为100%。目前我们正在全国多中心进行随机Ⅲ期临床研究，筛选晚期一线的pMMR/MSS同时伴RAS基因突变的肠癌患者，评估在传统XELOX和贝伐珠单抗的基础上联合信迪利单抗的疗效。目前该Ⅲ期研究对照已经入组280多例患者，可能还需要一年多时间才能完成入组。徐瑞华院长团队也在进行类似的Ⅲ期研究，在传统XELOX和贝伐珠单抗的基础上联合斯鲁利单抗作为pMMR/MSS型肠癌的一线治疗，然而他们并未筛选入组患者的分子标志物。期待这些研究的结果能够突破MSS肠癌治疗瓶颈，将MSS型肿瘤由“冷”转“热”。

专家简介

袁瑛 教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科

主任，教授，主任医师，博士生导师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

第一届中国肿瘤青年科学家奖

第三届国之名医·优秀风范奖

中国临床肿瘤协会（CSCO） 理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长

浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

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