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岂有此“例”丨挑战传统理念！一例KRAS突变和RET基因融合共存的转移性结直肠癌病例

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-10-14 14:11:14

编者按：KRAS突变是结直肠癌（CRC）中常见的突变类型，约占CRC病例的40%。在CRC的分子格局中，传统观念认为，KRAS突变与RET基因融合这两种遗传变异是相互排斥的，即一种突变的存在几乎排除了另一种共存的可能性，且现有文献也一致报道RET融合仅见于KRAS野生型肿瘤。

本期《岂有此“例”》，聚焦一例特殊病例，该病例挑战了上述既定认知，揭示了KRAS p.G12C突变与RET融合基因共存的可能性，凸显了探索KRAS p.G12C靶向药物与RET抑制剂联合或序贯治疗策略临床疗效的迫切需求。本病例旨在为未来CRC治疗指南提供更多信息并改善类似病例的患者预后。

病例再现

患者基本信息

患者，女性，85岁。

2016年4月被诊断为降结肠与乙状结肠交界处的腺癌（pT3，pN2（4/14），V0，L0；G2；UICC ⅢA期）。该肿瘤为微卫星稳定型（MSS），并携带KRAS G12C突变（NRAS/BRAF野生型）。

2017年，因进行性疲劳和体重减轻就诊，检查发现上腹部有一个可疑的4×7 cm肿瘤团块。随后进行扩大回肠盲肠切除术和病理评估，患者被确诊为肠外结直肠癌复发，肿瘤从肠系膜扩散至末端回肠和盲肠。

2023年，患者因结直肠腹膜转移至门诊就诊。

治疗过程

2016年确诊后进行了左半结肠切除术，随后进行了9个周期的5-FU单药辅助化疗。2017年，患者出现腔内复发（rpT2，rpN0（0/2），L0，V0；G2期），接受了低位前切除术。患者临床病程和治疗时间线如图1所示。

图1. 患者临床病程和治疗的时间线。时间线显示了从2016年首次确诊为CRC到当前转移性疾病阶段的关键事件。每个时间点都详细说明了相关的分子学检测以及相应的干预措施，包括手术和药物治疗。

因患者有明显的CRC家族史，其姐妹、母亲以及母系舅舅、姨妈和祖父均被诊断为该病，且合并糖尿病、心房颤动、慢性肾脏病和慢性阻塞性肺病（COPD），所以在肿瘤异时性转移后，我们对最近一次回肠盲肠切除术中获取的肿瘤样本进行了全面的基因检测。检测结果不仅证实了患者存在最初的KRAS p.G12C突变，还发现了ANK3(Ex.28)::RET(Ex.2)融合，断点分别位于chr10:61865663和chr10:43595905位置（图2）。这种分子事件组合非常罕见，因为目前已知在CRC或其他肿瘤如非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET融合通常仅出现在RAS野生型肿瘤中。

图2. ANK3::RET融合过程的示意图。(?A?)导致ANK3和RET基因融合的10号染色体内断点的染色体位置。断点1(chr10:61865663；参考基因组：hg19)位于ANK3的外显子28之后，断点2(chr10:43595907)位于RET的外显子2之前。(?B?)融合蛋白的结构域结构，其中ANK3基因贡献其锚蛋白重复序列和ZU5结构域，与具有完整钙粘蛋白和蛋白激酶结构域的RET基因融合。所得嵌合蛋白保留了两种原始蛋白质的关键功能结构域。

此外，二代测序（NGS）还显示该患者存在IDH1（p.R132C）激活突变、APC截断突变以及多个其他未知意义的基因突变。该肿瘤表现出高突变负荷（10.2 mut/Mb）。未检测到基因扩增或其他融合。使用基因检测和荧光原位杂交（FISH，图3）进一步确认了ANK3(Ex.28)::RET(Ex.2)融合的存在。对2016年原发性肿瘤材料和同期肿瘤浸润淋巴结的回顾性分析也显示，存在RET基因重排，这一发现表明RET融合是该疾病进展过程中的早期事件（补充图1）。

图3. 2023年RET基因重排FISH分析（左）；补充图1. 2016年RET基因重排FISH分析（右）

讨论与结论

1.RET基因断点位置不同，RET融合功能不同

本病例报告描述了一位CRC患者中出现RET基因第2外显子与编码锚蛋白-3（Ankyrin-3）的第28外显子融合的情况。锚蛋白家族蛋白是一种连接膜蛋白和膜收缩蛋白的细胞骨架的支架蛋白。据我们所知，医学文献中仅有三篇关于ANK3::RET融合的报道，均发现于NSCLC患者中，且每次融合事件均影响RET基因的第12外显子。这些融合事件的生物学意义尚不清楚。值得注意的是，本例患者中发现的RET基因断点位于第2外显子，这一位置保留了整个蛋白质结构，包括大的细胞外域、跨膜域和细胞内激酶域。相比之下，之前描述的大多数RET融合的特征是断点位于第11或12外显子，在这些情况下，只有包含激酶域的蛋白质细胞质部分被保留。断点位置的不同可能意味着本例检测到的ANK3::RET融合与其他已知RET融合在功能上存在差异。

2.本病例挑战了RAS突变与RET融合相互排斥的普遍观念

本病例报告描述了一种罕见的KRAS G12C突变与RET融合并存的情况，这一组合挑战了结直肠癌中RAS突变与RET融合相互排斥的普遍观念。这种双分子改变可能表明一种新的协同或平行的致癌机制，由此引发了一个问题即KRAS突变和RET融合在功能上是否独立，RET融合只是一个随机的伴随事件，还是这些途径在患者肿瘤中存在潜在的交叉对话或补偿机制？

3.当前RAS突变与RET融合共存的CRC治疗证据不足

本病例在进行治疗决策时并不简单明确。在考虑RET抑制的同时，针对KRAS突变的最新进展也为治疗提供了另一个维度。KRAS突变曾一度被认为是“不可成药”的靶点，但随着Sotorasib和Adagrasib等新型KRAS p.G12C小分子抑制剂的出现，这一局面已发生改变。在CRC中，这些抑制剂与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（西妥昔单抗和帕尼单抗）联合使用，以应对由EGFR途径上游重新激活介导的潜在治疗诱导耐药性，已显示出令人鼓舞的结果。根据OncoKB的2级证据，目前已建议将KRAS p.G12C抑制剂与抗EGFR单克隆抗体联合用于CRC的治疗。

此外，本例中采用RET抑制剂的治疗潜力也值得考虑。OncoKB目前已将选择性RET激酶抑制剂普拉替尼和Selpercatinib推荐为RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌的靶向治疗选择，ARROW（NCT03037385）和LIBRETTO-001研究（NCT03157128）的结果为该推荐的的1级证据。除NSCLC和甲状腺癌外的所有实体瘤的1级证据显示Selpercatinib在1/2期篮式试验中的客观缓解率可达到43.9%。但是，这些临床试验中纳入的患者并未携带ANKR3::RET融合，并且重要的是，KRAS突变等其他致癌驱动因素被列为排除标准之一。

鉴于这些发现，我们的治疗面临一个难题。我们知道RET融合通常是选择性抑制剂（如普拉替尼和Selpercatinib）的有希望靶点，但KRAS p.G12C突变的并存使其复杂化。该突变作用于细胞信号传导途径的下游，并可能潜在地抵消抑制RET融合的效果，而RET融合在这些途径中处于更早或上游的位置。但现在的关键问题是，治疗应集中在使用现有抑制剂针对上游RET融合，还是应针对下游KRAS p.G12C突变，因为新型抑制剂在这方面已显示出希望。当然，同时采用这两种方法的可能性也存在，但这种策略在临床实践中尚未得到验证，且缺乏预测结果的足够证据。

总之，本病例展示了精准肿瘤学面临的挑战，并促使我们更深入地探索共存致癌驱动因子的功能动力学及其对靶向肿瘤治疗的影响。未来该领域的研究对于揭示这些复杂的分子相互作用并指导具有类似独特分子特征患者的有效治疗策略至关重要。

参考资料：Bedau, T., Heydt, C., Siebolts, U. et al. Concurrent KRAS p.G12C mutation and ANK3::RET fusion in a patient with metastatic colorectal cancer: a case report. Diagn Pathol 19, 55 (2024).