本期《岂有此“例”》聚焦近日发表于World J Gastrointest Oncol上的一例病例：一位乙状结肠癌患者在接受手术和化疗后，出现了阴茎转移；经过BRAF/MEK靶向药物联合西妥昔单抗治疗，肿瘤进展得到了显著抑制。该病例分析旨在为类似患者的治疗提供重要参考。

患者，男性，49岁，无特殊慢性疾病或传染病史，并否认有恶性肿瘤家族史或遗传倾向。

患者5天前无明显诱因出现脐周绞痛、腹胀及排气排便停止，遂前往当地医院就诊。腹部CT检查显示乙状结肠上段肠壁增厚、近端肠管扩张及不完全肠梗阻，高度怀疑结肠癌（图1）。保守治疗后病情未见好转，患者遂转诊至中山大学孙逸仙纪念医院继续接受治疗。

在该院，患者接受了结肠癌根治术。术后病理显示，结肠低分化腺癌，已侵犯并突破肠壁，切除的19个淋巴结中有11个为阳性。肠段两侧手术切缘均未发现癌细胞。多个血管内检测到肿瘤栓子，但未观察到明显的神经侵犯。免疫组化结果显示Her 2（1+）、BRAF（+），Ki67增殖指数为55%。基因高通量测序检测显示存在BRAF V600E突变、APC Glu1540变异，以及微卫星稳定（MSS）状态。该病例分期为T4aN2bM0，属于ⅢC期。

图1. 患者入院时的CT图像

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》，患者接受了术后辅助化疗，采用FOLFOXIRI方案，该方案包括5-氟尿嘧啶（5-FU）2400 mg/m2持续静脉滴注48小时，亚叶酸钙200 mg/m2，伊立替康165 mg/m2于第1天给药，奥沙利铂85 mg/m2，每14天为一个周期，共四个周期。然而，后续的MRI和PET-CT检查发现患者肝脏和直肠系膜筋膜出现转移。随后，治疗方案更改为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，共八个周期。采用该方案治疗后，患者转移灶逐渐缩小，肿瘤标志物恢复正常。因此，患者转为卡培他滨联合贝伐珠单抗（5 mg/kg）维持治疗。然而，经过五个周期的维持治疗后，患者阴茎根部和冠状沟出现新的肿块。冠状沟肿块病理检查显示形态与原发结肠肿瘤相似，提示为结肠癌阴茎转移。

患者腹部膨隆，触诊有压痛，生命体征正常。

入院时患者肿瘤标志物糖类抗原-125（CA-125）略高（46.8 U/L），随着病情进展和治疗方案的实施，CA-125和CA19-9水平出现波动，而其余肿瘤标志物在整个过程中均保持较低水平（图2）。

入院初，全腹及盆腔CT扫描显示乙状结肠上段肠壁增厚，表面粗糙，病灶管腔狭窄。周围淋巴结、肝脏及直肠系膜筋膜未见明显转移征象。在接受FOLFOXIRI治疗期间，MRI和PET-CT显示病情进展：直肠系膜筋膜内出现一个新结节（10 mm×10 mm），肝Ⅳ/Ⅷ段存在一个可疑病变（10 mm×9 mm），均考虑为转移瘤。

为进一步明确阴茎肿块性质，患者接受了冠状沟处三个肿块的局部手术切除。切除肿块的组织病理学检查显示为低分化腺癌，与原发结肠肿瘤一致（图3）。免疫组化检查显示CDX2、CK20和SATB2阳性表达，表明阴茎肿块起源于结肠（图4）。

图3. 结肠肿块与阴茎肿块的苏木精-伊红染色

图4. 阴茎肿块的免疫组化染色结果表明其起源于结肠

综合患者的病史及相关诊断评估，确诊为BRAF V600E突变性结肠癌，并伴有阴茎、肝脏、直肠系膜等多部位多发转移。

患者接受FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的初始治疗后，肿瘤控制不佳，随后出现进展和转移。根据《CSCO结直肠癌诊疗指南》，结合患者肿瘤携带的BRAF V600E突变，制定了BRAF/MEK靶向疗法（达拉非尼和曲美替尼）联合西妥昔单抗的治疗方案（达拉非尼，每日两次，每次150 mg；曲美替尼，每日一次，每次2 mg；西妥昔单抗，每两周一次，每次200 mg/m2）（图5）。

图5. 患者诊疗时间线

经过达拉非尼、曲美替尼联合西妥昔单抗治疗后，患者血清肿瘤标志物水平逐渐下降至正常范围内，所有转移病灶均出现不同程度的缩小。值得注意的是，阴茎基部的转移病灶尺寸显著减小，从原来的1.6 cm × 1.9 cm缩小至仅0.5 cm × 0.3 cm。同时，相关症状，包括排尿困难和勃起时阴茎疼痛，也逐渐减轻。然而，五个月后，患者病情再次进展，肿瘤标志物（CA19-9）显著升高至388 U/mL。随后，再次调整了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的治疗方案。不幸的是，患者此后失访。

在结直肠癌中，肝脏、腹膜、肺和骨骼是最常见的转移部位。然而，也有报道指出，胰腺、卵巢、大脑甚至口腔等是较少见的转移部位。结直肠癌若发生远处器官转移，往往意味着肿瘤已发展至晚期阶段，患者的预后情况通常不佳。通过免疫组化检查确定转移源后，通常采用局部切除转移病灶后联合全身化疗作为标准治疗方案。

临床上，结直肠癌转移到阴茎的现象极为少见，同时，结肠癌与直肠癌的发病率之间存在显著差异。在报道的结直肠癌阴茎转移病例中，直肠癌的比例显著高于结肠癌。结直肠癌转移到阴茎的确切机制尚不清楚，可能的途径包括逆行静脉传播、逆行淋巴传播、动脉传播和直接蔓延。其中，逆行静脉传播是最为人们所接受的转移途径，其传播机制可能涉及多种因素。与结肠癌不同，低位直肠癌可通过中直肠静脉和下直肠静脉引流至髂内静脉。通过逆行静脉细胞迁移，肿瘤细胞可转移至阴部内静脉和阴茎背静脉系统，从而导致直肠癌阴茎转移。然而，结肠癌通常通过上、下肠系膜静脉引流，最终进入门静脉系统，从而绕过了阴茎血管系统，这需要对结肠癌阴茎转移的具体途径进行进一步探索。根据本例患者的术后组织病理学结果，显示存在大量血管肿瘤栓子和肠周淋巴结转移癌，因此可以推测，在本例结肠癌阴茎转移中，逆行淋巴传播可能是其中一条途径。然而，阴茎转移的确切机制仍有待进一步阐明。

阴茎转移最常见的表现包括阴茎疼痛和触痛、阴茎上出现结节性肿块以及恶性阴茎异常勃起。本例患者除了出现排尿疼痛外，阴茎基部还发现了一个伴有剧烈触痛的肿块，这与阴茎转移的典型症状高度一致。当发生阴茎转移时，大多数患者还伴有其他解剖部位的转移，包括肝脏、肺和腹膜。阴茎转移的预后通常不佳，平均生存期仅为九个月。其治疗方法包括手术切除、放射治疗和化疗。手术切除包括局部肿块切除和阴茎全切术。后者可能对患者的社会心理状态和日常生活产生重大影响。然而，它也可能使患者获得更大的益处和更长的生存期。因此，关于阴茎转移的最佳治疗方法，目前仍存在较大的争议。除了手术治疗外，适当的化疗和靶向治疗在有效管理微小转移、抑制肿瘤复发和显著延长患者生存期方面发挥着关键作用。在本例报道中，西妥昔单抗、达拉非尼和曲美替尼的治疗方案取得了满意疗效。

BRAF V600E突变大约出现在8%～12%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，这类患者对大多数全身治疗反应不佳，预后也更差。与可以从免疫检查点抑制剂中获益的微卫星不稳定型mCRC不同，针对BRAF V600E突变的MSS型mCRC，目前主流的治疗方式仍然是手术切除后辅以化疗。当肿瘤复发或进一步转移时，BRAF和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）联合抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体（西妥昔单抗）可能是一个不错的选择。此前，单药BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的黑色素瘤、甲状腺癌和小细胞肺癌中已显示出疗效。然而，它们在BRAF V600E突变的转移性结肠癌中疗效有限。此外，BRAF抑制剂与EGFR抗体的联合使用，如达拉非尼+帕尼单抗和恩可拉非尼+西妥昔单抗，在抗肿瘤疗效和总生存期方面均显示出良好结果。在一项临床试验中，对43例患者使用了达拉非尼联合曲美替尼来评估双靶点BRAF和MEK抑制的疗效，未纳入EGFR抑制剂。其中，5例患者（12%）对该治疗方案有积极反应，中位无进展生存期为3.5个月。尤为值得注意的是，有一例患者实现了完全缓解，且该状态已持续36个月。BRAF V600E突变型mCRC中单药BRAF抑制剂治疗无效的原因在于，它抑制了限制MAPK通路的ERK依赖型负反馈介质。这可能导致RAS活性增强以及RAS激酶激活，产生绕过MAPK信号通路激活的RAF二聚体，从而减弱抗肿瘤作用。EGFR抗体与BRAF和MEK抑制剂联合使用时，通过抑制这一过程发挥最佳抗肿瘤作用。当引入EGFR单克隆抗体时，如西妥昔单抗联合达拉非尼、曲美替尼和帕尼单抗，患者的缓解率达到21%，中位无进展生存期为4.2个月。

阴茎转移性结肠癌病例相当罕见，其罕见性转移是由多种因素共同作用的结果。阴茎转移性癌症预后不良，患者生存期往往较短，这使得某些病例难以追踪。此外，这种疾病的罕见性可能导致外科医生忽视其发生，未能充分记录。另外，患者可能会因为阴茎疼痛、勃起功能障碍或阴茎表面有异物突出等症状而出于尊严考虑不愿就医。此外，报道的病例还指出，化疗可能引发阴茎疼痛和皮疹等副作用，这些副作用可能会掩盖阴茎转移的早期迹象，从而影响诊断和治疗。总之，上述因素共同导致了潜在的诊断遗漏。

本病例采用靶向治疗来替代化疗方案，从而迅速减少转移病灶，避免了阴茎切除术，提高了患者的生活质量。该方法在维护患者生理功能和心理健康的同时，还在多方面显著优化了预后，有效提升了生存期。因此，当检测到阴茎转移时，首选的治疗策略是保留阴茎功能，而非切除，这体现了对患者的人文关怀。这些考量增强了患者对医嘱的遵循度及对治疗方案的遵守。考虑到心理社会因素对患者治疗的影响至关重要，这一点不容忽视。总之，在本例中，针对BRAF V600E突变的结肠癌相关靶向治疗有效阻止了肿瘤进展并延长了患者生存期，可为类似病例提供有价值的参考。

[1] Wu JC, Cheng HX, Lan QS, Xu HY, Zeng YJ, Lai W, Chu ZH.Penile metastasis from colon cancer with BRAFV600E mutation treated with BRAF/MEK-targeted therapy plus cetuximab: A case report.World J Gastrointest Oncol 2025;17(3): 100152