LBL-024是一种具有独特设计的PD-L1/4-1BB双特异性抗体。PD-L1是一种免疫检查点蛋白，主要表达于肿瘤细胞以及部分抗原递呈细胞上，其受体PD-1主要表达在活化的T细胞上，在与PD-L1相互作用后，T细胞的成熟、增殖和效应功能则会被抑制，进而导致免疫逃逸的发生。4-1BB（又名CD137）是一种共刺激分子，主要表达于活化的CD8+效应T细胞上，也可以表达于活化的CD4+辅助T细胞、自然杀伤细胞（NK）。4-1BB有广泛的表达和强效持久的增强免疫效应能力，因此已成为癌症免疫治疗的重要临床靶标。

众所周知，Ⅰ期临床试验主要关注药物的安全性，主要研究目的是确定限制性毒性剂量（DLT）和最大耐受剂量（MTD），同时也会初步评估药物的疗效。

在本研究的Ⅰ期的试验中，我们评估了LBL-024的7个剂量水平（0.2、0.8、3.2、6、10、15和25 mg/kg，每三周一次静脉注射）的安全性和初步疗效，以及药代动力学和药效学的数据，并最终选择了15 mg/kg作为Ⅱ期临床研究的推荐剂量（RP2D）。

Ⅰ期和Ⅱa期的临床试验分别纳入64例和111例患者，其中47例患者为肺外神经内分泌癌（EP-NEC）或MiNEN。47例EP-NEC/MiNEC中，仅有1例为胆囊MiNEC，其余均为NEC患者。中位年龄57岁，25例（53.2%）患者既往接受至少2线系统治疗。原发部位主要起源于消化系统，13例胃、13例结直肠、6例胆囊、5例宫颈、2例小肠，8例其他部位。

在安全性和耐受性方面，数据中分析了整体人群共175例患者的不良反应的发生情况。在Ⅰ期试验中，共有64例患者接受7个剂量水平的治疗，没有观察到DLT，也没有达到MTD。在Ⅱa期的临床试验中，111例患者接受了15 mg/kg的推荐剂量，不良反应（AE）的发生率和Ⅰ期相似。在RP2D水平下，3级及以上的毒性反应发生率较低，常见的AE包括贫血、AST升高、ALT升高、白细胞减少，且大多数AE为1~2级，没有观察到预期以外的不良事件。值得注意的是，3级或以上的肝毒性的发生率非常低，这可能与LBL-024的独特设计有关——对于PD-L1具有高亲和力，而对4-1BB具有低亲和力，这种设计使其在肿瘤微环境中特异性的激活4-1BB而在正常组织中保持低活性，从而减少对正常器官（例如肝脏）的毒性风险。总之，这些数据表明LBL-024在临床试验中显示出良好的安全性和耐受性。

在疗效评估方面，45例肺外神经内分泌癌患者至少进行了一次的肿瘤评估，其中33例患者接受了RP2D治疗。在这些患者中有15例达到了PR，8例为SD，客观有效率为33.3%，疾病控制率为51%。中位反应持续时间为5.3个月。在RP2D剂量，11例PR，5例SD，客观有效率为33.3%，疾病控制率为48.5%。

整体人群的PFS和二线治疗的患者的PFS分别为2.8个月和4.1个月，中位OS没有达到，6个月的生存率为61.7%。值得关注的是，在15例PR的患者中，有10例和4例分别接受了超过24周和56周的治疗，这些PR的患者的疗效均得到了确认。截止到目前，中位随访时间8.5个月，仍然有7例患者还在进行治疗中，这表明LBL-024具有持久的疗效。

此外，我们还进行了PD-L1表达的中心实验室的检测，结果表明LBL-024的疗效不受PD-L1水平的影响。LBL-024的独特之处在于它可以同时靶向PD-L1和激活4-1BB的信号通路，这可能对于PD-L1阴性的患者也有效。我们同时也还正在进行其他标志物的探索，特别是关于4-1BB和CD8阳性T细胞水平的检测，可能有助于识别哪些患者更有可能从LBL-024治疗中获益。

神经内分泌癌是一种少见且具有高度紧急性的恶性肿瘤，预后较差，且没有标准的二线治疗方案。目前二线化疗客观有效率普遍较低，这也强调了对于这部分患者来说开发新的治疗策略的紧迫性。

当前神经内分泌癌二线治疗中，证据较多的FOLFIRI方案在胃肠胰神经内分泌癌中的有效率仅为18%；在免疫治疗的临床研究中，作为二线及以上的免疫单药治疗的有效率低于10%，而联合治疗的有效率从11.6%到26.3%不等，而我们这项关于LBL-024的临床研究获得了33.3%的有效率。

4-1BB作为一个重要的控刺激分子，在T细胞的活化和增殖中产生着非常关键的作用。因此，靶向于PD-L1和4-1BB的双特异性的抗体可能为EP-NEC患者提供一种新的治疗选择。这些数据表明LBL-024在EP-NEC患者中显示出显著的疗效，但目前的临床研究结果是基于早期临床研究的初步数据，所以确切的疗效和安全性仍需要更大规模的确证性的临床研究来证实。

目前CDE已经批准我们进行关键性的Ⅱ期的单臂临床试验，进一步评估LBL-024在肺外的神经内分泌癌三线及以上治疗中的疗效和安全性。同时，我们还正在开展一线的LBL-024联合EP或者EC化疗方案的临床研究，进一步探索一线的免疫联合和维持治疗的应用。我们相信LBL-024作为一种新型的抗肿瘤药物，在EP-NEC中具有非常广阔的应用前景，或许能为肺外的神经分内分泌癌患者带来更多的临床获益。

北京大学肿瘤医院I期临床病区 主治医师 北京大学医学部 博士研究生主要简介 主要从事消化道肿瘤的临床及基础研究，专注于神经内分泌肿的综合治疗及新药早期临床试验；参编中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）《肿瘤药物临床研究》。以第一作者发表论著10余篇并被SCI、PubMed、中国核心期刊等收录。多次受邀于ESMO、ASCO、ENETS、IGCC等国际会议进行口头报告，参译医学专著2本。荷兰Erasmus MC中心交流学习，欧洲NET Connect协会成员。