编者按

晚期转移性结直肠癌（CRC）三线及以上治疗选择极为有限，患者亟需新的治疗策略。2026年6月4日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在国际顶刊Journal of Clinical Oncology上发表了一项Ⅰ期临床研究结果，首次报道了靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法——IM96在晚期CRC患者中的安全性和有效性数据，为实体瘤CAR-T治疗带来了新的希望。


研究背景：为什么选择GUCY2C？

CAR-T治疗在血液肿瘤中已取得革命性突破，但在实体瘤领域进展缓慢，主要面临两大难题：靶点选择难和肿瘤微环境抑制。理想的靶点需要满足几个条件：在肿瘤上高度表达，在正常组织上不表达或极低表达，而且不能因为靶点丢失而导致耐药。在CRC中，CEA、EpCAM、GPA33、Claudin18.2都曾被考虑过，但各自都有“硬伤”——要么在正常组织也有表达，要么表达不够均匀，要么容易丢失。GUCY2C的出现，在一定程度上解决了这个问题。

GUCY2C是一种在CRC及其他肠化生衍生肿瘤中各阶段均稳定表达的肿瘤相关抗原（TAA）。在CRC中，它从早期到晚期都稳定表达，超过80%的CRC患者呈阳性。更关键的是，它在正常组织中的表达位置非常局限——只在肠上皮顶端，不在基底侧，这意味着CAR-T攻击它时，理论上对正常组织的伤害是可控的。

IM96的核心设计：适度的tonic signal

事实上，这项研究最值得关注的科学创新，不仅在于靶点的选择，更在于CAR分子本身的设计。

齐长松教授团队此前已经报道过IM96的分子机制：这款CAR-T具有"适度的tonic signal（基底信号）"。所谓tonic signal，是指CAR分子在没有结合抗原的情况下，因为CAR分子之间的适度聚类而产生的低水平自发激活信号。这个信号不能太强——太强会导致T细胞过度激活、耗竭、寿命缩短；也不能太弱——太弱则T细胞也会影响CAR-T细胞的持续和疗效。IM96的设计恰好落在了"适度"这个窗口里：它赋予T细胞中等程度的自发激活，使其能够长期存活、保持高抗原敏感性、并且在遇到靶细胞时能够迅速响应。

用一个不太精确但可能更容易理解的比喻：传统CAR-T像是一根火柴，点燃后猛烈燃烧但很快熄灭；IM96更像是一根蜡烛，火焰不大但持续燃烧。在实体瘤微环境中，T细胞需要的恰恰是这种"持续燃烧"的能力。因为实体瘤的免疫抑制微环境会不断压制T细胞的功能，只有那些能够长期存活、不轻易耗竭的T细胞，才有可能在肿瘤内部坚持到最后。

本研究数据也支持了这一点。在本研究中，在IM96输注后第4天，外周血中即可检测到CAR-T细胞（图1A）。DL3组和DL4组的达峰浓度（Cmax）相似，但低剂量组和高剂量组之间的Cmax存在显著差异（7.0×106个/L vs. 42.0×106个/L，P=0.0200；图1B）。Cmax与肿瘤反应之间存在显著相关性。部分应答者的CAR-T细胞在外周血中的Cmax达到了137.4×106/L（图1C），这个数字与血液肿瘤CAR-T治疗中观察到的水平相当。基于外周血中CAR-T细胞的载体拷贝数，在高剂量组中也观察到了CAR-T细胞的持续存在（图1D）。而且有些患者的CAR-T细胞在体内持续存在超过3个月。对于实体瘤CAR-T来说，这是一个相当令人鼓舞的信号。


研究设计：3+3剂量递增+扩展

本研究是一项开放标签、单中心、Ⅰ期研究，采用经典的3+3剂量递增设计，外加剂量扩展阶段。

四个剂量组：DL1（3×108）、DL2（6×108）、DL3（12×108）、DL4（20×108）CAR-T细胞。所有患者在输注前均接受了淋巴细胞清除预处理（氟达拉滨+环磷酰胺，各25 mg/m²或250 mg/m²，连续3天）。

入组标准非常严格：成年晚期消化系统肿瘤患者，既往至少接受过两线治疗失败，组织学确认GUCY2C阳性表达。2022年5月10日至2023年4月23日期间，共有26例受试者签署了知情同意书，其中23例患者接受了血浆置换术，最终20例患者接受了IM96输注，全部为微卫星稳定型（MSS）转移性CRC，其中75%已经接受过三线或以上治疗，55%有肝转移，90%有肺转移，60%为KRAS突变型。这是一个非常"难治"的患者群体。

安全性：可控，但有代价

截至2024年12月31日的数据截止日期，所有20例患者均至少出现过一次治疗相关的不良事件。在剂量递增阶段，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。没有治疗相关死亡。

最常见的≥3级不良事件为血液学毒性（100%），包括淋巴细胞减少症（20/20）、白细胞减少症（20/20）、中性粒细胞减少症（9/20）和贫血（3/20）。但是，所有血液学毒性在60天内完全恢复。

细胞因子释放综合征（CRS）发生率高达85%，但绝大多数为1~2级（80%），仅1例（5%）为3级。IM96的四个剂量水平在CRS的发生率和严重程度上无差异。

腹泻发生率70%，其中55%为3级。所有腹泻均可控：蒙脱石散、益生菌、洛哌丁胺，严重时禁食+全肠外营养，中位10天恢复，无需使用激素。

另一个值得注意的不良反应是口腔炎（35%）和皮疹（70%），但均以1~2级为主。

总的来说，安全性是可接受的。

有效性：剂量-疗效关系明确

20例患者中，19例可评估疗效，其中10例患者观察到肿瘤消退（图2），5例患者达到部分缓解（PR），9例患者病情稳定（SD）。


全组ORR为26.3%，疾病控制率（DCR）为73.7%。中位PFS为3.0个月，中位OS为15.6个月（图3C）。

达到PR的中位时间为12.9周，所有PR患者都出现在DL3和DL4组。在DL3组（12×108，最终被选为推荐Ⅱ期剂量），10例可评估患者中4例达到PR，ORR为40.0%，mPFS为7.0个月，中位OS未达到（图3D）。在该队列中，在5例存在肝转移的患者中，ORR同样为40.0%。

更值得注意的是GUCY2C表达水平与疗效的关系。在中-高表达亚组（肿瘤细胞中≥20%呈GUCY2C阳性），ORR达到50.0%，mPFS延长至9.0个月。


把这些数字放进现实中去理解：三线及以上MSS型晚期CRC，标准治疗的ORR是1.6%~4.7%，mPFS是1.9~3.7个月。IM96在DL3组的ORR是40.0%，mPFS是7.0个月。即使考虑到这是单臂Ⅰ期研究、样本量极小、不能直接与历史对照比较，这个差距也是巨大的。并且，疗效不受RAS状态、肿瘤突变类型、转移部位的影响——这意味着适用人群可能比想象中更广。

一个值得深思的病例

研究中特别报告了一个典型病例Pt09：60岁男性，直肠癌，已接受三线系统治疗，入组后接受DL3剂量IM96输注。

3个月后达到PR。CT显示肺转移和肝转移从第1个月到第9个月持续缩小（图4）。第12个月时，仅一处肝灶进展，其余病灶继续缓解。随后接受了第二次IM96输注，但1个月后肿瘤进展。

研究团队对Pt09进展后的肿瘤病灶进行了GUCY2C表达检测，发现与筛选期相比，GUCY2C表达明显下降——从40%的肿瘤细胞呈1+强度、10%呈2+/3+强度，降至25%呈1+强度、2+/3+强度完全消失。

这是一个非常重要的发现。它提示抗原丢失可能是CAR-T耐药的重要机制之一。在实体瘤中，由于肿瘤异质性，不同转移灶的抗原表达可能不一致，CAR-T消灭了高表达的病灶后，低表达或不表达的克隆就会"逃逸"出来，成为进展的种子。这也解释了为什么未来需要开发双靶点或多靶点CAR-T，以克服抗原异质性和抗原丢失。

与既往GUCY2C CAR-T研究的对比

在这项研究之前，已经有一项GUCY2C CAR-T的Ⅰ期研究发表（CoupledCAR-T）。该研究采用的是双CAR设计——同时表达GUCY2C CAR和CD19 CAR，主要依赖CD19/B细胞相互作用在体内扩增。两项研究的ORR都是40%，但IM96在几个关键维度上更优：

第一，安全性。CoupledCAR-T报告了4级神经毒性和感染事件，而IM96没有。这可能与双CAR设计导致的过度细胞因子分泌有关。

第二，持久性。IM96的mPFS为7.0个月，CoupledCAR-T为6.0个月。考虑到IM96的制造时间更短（8天 vs. 10天），这个优势可能与tonic signal带来的T细胞长期存活有关。

第三，设计理念。CoupledCAR-T依赖外源性扩增机制（CD19/B细胞），而IM96依靠自身的tonic signal实现长期存活——这是一个更"干净"、更可控的设计。

局限与未来

必须诚实地说，这项研究有一定的局限性显。样本量只有20例，单中心设计，非随机对照，没有历史对照的直接比较。而且，所有GUCY2C表达检测都来自原发灶的组织样本，而非每个转移灶——这意味着我们并不真正知道每个患者体内所有病灶的抗原表达状态。

另外，研究缺乏肿瘤内CAR-T浸润的数据。CAR-T细胞能否真正进入肿瘤内部、在肿瘤微环境中存活多久、与肿瘤细胞的实际接触频率如何——这些关键问题，目前都没有答案。研究团队也承认，获取这些数据需要反复活检，在临床上很难实施。

但这些局限并不否定这项研究的价值。在一个几乎没有有效治疗选择的领域，任何一个显示出"信号"的研究都值得被认真对待。

下一步，Ⅱ期研究将在DL3剂量（12×108）水平展开，可能会重点富集GUCY2C中-高表达的患者。而更远期的方向包括：双靶点CAR-T（如GUCY2C+CEA、GUCY2C+EpCAM）以克服抗原丢失，联合治疗策略以克服免疫抑制微环境，以及优化淋巴清除方案以降低毒性。

写在最后

总之，IM96在GUCY2C阳性表达的mCRC中，以12×108个CAR-T细胞的剂量水平显示出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。这对于既往标准治疗失败的晚期CRC患者来说，它虽然可能并不意味着治愈，它甚至不意味着每个患者都能获益。但它意味着，在那个曾经被认为是"无人区"的三线治疗地带，终于出现了一道光。这道光还很微弱，但它确实存在。

参考文献：
Qi C, Liu C, Gong J, et al. Guanylyl Cyclase 2C-Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2026 Jun 4:JCO2501090.

0