编者按

免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多种恶性肿瘤的标准疗法，但过度活化的免疫细胞可能诱发自身免疫损伤，即免疫相关不良事件（irAEs）。本期《岂有此“例”》栏目报道一例既往有食管鳞状细胞癌病史的中年男性患者，在接受PD-1抑制剂治疗后出现疲乏和厌食症状。结合其在PD-1治疗期间及治疗后的临床病程，诊断为免疫相关性垂体炎（IRH）、垂体前叶功能减退、继发性肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退和自身免疫性糖尿病。本研究另纳入两例PD-1抑制剂相关低钠血症患者，进一步印证了内分泌irAEs的多样性。疲乏和厌食是抗癌治疗期间最常见的非特异性不良反应之一，常被忽视，且很少与ICI相关毒性联系起来。本病例系列旨在提高临床对PD-1/PD-L1抑制剂诱发的内分泌irAEs的认识，并打破以往将疲乏和厌食等症状仅归因于传统抗癌疗法的思维定势。

病例再现

1.患者信息

基本信息：患者，男性，56岁，因“全身乏力”入院。入院伴随症状包括明显的眼干、口干、轻度视物模糊、肩痛、下肢无力、足部麻木、食欲不振和多尿。患者2年前确诊为中高分化食管鳞状细胞癌。先后行3周期TC+PD-1方案新辅助治疗（具体剂量：白蛋白结合型紫杉醇400 mg d1+卡铂500 mg d1+替雷利珠单抗200 mg d1），后行根治性食管切除术。术后病理提示肿瘤残存于浅肌层，未见淋巴结转移。术后予4周期TC+PD-1方案辅助治疗，并于2023年4月~2024年3月行替雷利珠单抗维持治疗（共12周期）。

免疫治疗期间，患者曾出现血糖升高及继发性甲状腺功能减退，未予规范干预。入院前6个月，患者于外院诊断为“2型糖尿病”并“高血糖高渗状态”（随机血糖34.69 mmol/L），随即启动胰岛素治疗。既往有吸烟及饮酒史20年，现已戒除。

诊断评估：结合实验室及影像学特征，最终确诊为PD-1抑制剂诱发的全垂体功能减退症，继发肾上腺皮质功能不全、中枢性甲状腺功能减退，同时合并免疫相关性自身免疫性糖尿病（相关检查结果见表1、2，图1）。

表1. 胰岛功能检测结果

表2. 动态监测血液中ACTH和皮质醇的昼夜节律变化

图1. 垂体MRI：（A）冠状位；（B）矢状位。

2.治疗干预和随访结果

根据诊断结果，启动了全面的多激素替代治疗方案。具体方案包括：糖皮质激素替代治疗，予醋酸泼尼松片治疗，初始剂量为0.5 mg、每日2次，后快速调整为晨起5 mg、午后2.5 mg，以模拟人体生理性皮质醇分泌节律。甲状腺激素替代：予左甲状腺素钠片150 μg、每日1次口服。血糖管理采用基础-餐时胰岛素治疗方案：晨起皮下注射甘精胰岛素14 IU，三餐前分别皮下注射门冬胰岛素14 IU、14 IU、10 IU。

密切监测患者的治疗反应，随访显示临床症状显著改善。短期观察可见，在开始糖皮质激素替代治疗2天内，患者自述全身乏力症状有所改善。随访2个月的中期结果显示，指标显著改善：患者的乏力和食欲不振症状明显缓解；危及生命的低钠血症完全纠正，血钠恢复至正常水平（138.0 mmol/L）；甲状腺功能指标在替代治疗下恢复正常（表3）。重要的是，随访期间未观察到低钠血症复发或其他重大irAEs，表明内分泌治疗稳定。

表3. 患者2个月后的实验室检查结果


3.两例补充病例：突出低钠血症谱系

两例补充病例进一步阐明了PD-1抑制剂相关低钠血症的临床异质性。患者2（接受替雷利珠单抗治疗）表现出复发性难治性低钠血症，尽管间断补充钠剂和低剂量类固醇治疗，低钠血症仍持续存在。加之患者合并下丘脑转移瘤，极大增加治疗难度。该病例强调，合并中枢神经系统疾病会干扰ICI相关低钠血症的诊断和治疗。与之形成鲜明对比的是，患者3（特瑞普利单抗治疗）虽出现重度低钠血症（血钠115.6 mmol/L）且单纯补钠无效，却对糖皮质激素冲击治疗反应较好；经大剂量氢化可的松静脉治疗后，血钠迅速回升至141.4 mmol/L。这一明确的反应不但证实了ICI可诱导肾上腺功能不全，还强调了针对病因的激素替代治疗比单纯补充钠更为重要。

4.病例总结与分析

PD-1抑制剂可能导致多个内分泌器官出现严重的并发功能障碍。临床医生应保持高度警惕，在ICI治疗期间及治疗后积极筛查垂体和代谢异常，并采取多学科协作（MDT）诊疗模式，以期实现早诊早治。

在开始ICI治疗前，临床医生应详细采集患者内分泌及自身免疫病史，完善基线功能评估，监测内分泌指标，并在出现新症状时高度警惕irAEs。同时应加强对患者进行早期症状识别干预的健康宣教。本病例系列中，1号患者最初被误诊为糖尿病，其症状识别延迟，这凸显了在鉴别诊断中考虑ICI暴露的重要性，尤其是在出现非特异性症状时。随着免疫疗法的广泛应用，充分认识非典型、延迟性内分泌irAEs、多轴受累以及持续性功能障碍的特点，是及时诊断及改善患者预后的关键所在。

参考文献：Sheng P, et al. Medicine (Baltimore). 2026 May 22;105(21):e48449.

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