结直肠癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可在结直肠癌根治性切除术后识别分子残留病灶（MRD），并较影像学更早提示复发风险。然而，对于术后影像学检查未见异常但ctDNA检测呈阳性的结直肠癌患者，临床实践中常面临关键难题：针对此类患者进行早期干预能否改善预后，尚不明确。

在此背景下，ALTAIR研究应运而生。ALTAIR研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，属于CIRCULATE-Japan研究的一部分。该研究旨在评估对于已接受原发灶和/或转移灶根治性切除、根据需要完成了标准辅助治疗、影像学检查未见复发但ctDNA检测为阳性结直肠癌患者，使用曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）作为预防性治疗的临床意义。近期，该研究以“Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial”为题发表在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上。研究结果显示，对于无影像学疾病证据的ctDNA阳性结直肠癌患者，FTD/TPI干预未能显著改善总体无病生存期（DFS）且伴随显著的血液学毒性。然而，部分探索性分析显示出潜在获益信号。提示，基于MRD的早期干预策略仍需基于个体化谨慎权衡获益与风险。

研究方法

ALTAIR是一项嵌入CIRCULATE-Japan平台的随机、双盲、Ⅲ期研究。研究纳入已接受根治性切除的0~Ⅳ期结直肠癌患者，这些患者在完成标准治疗后ctDNA检测为阳性，但影像学上未见疾病证据。患者被按1:1随机分配，接受6个月的FTD/TPI或安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估的DFS。次要终点包括ctDNA清除率、DFS2、总生存期（OS）、安全性和生活质量等。

研究结果

在2020~2023年间，ALTAIR研究共纳入243例根治性手术后影像学无复发证据、但ctDNA检测为阳性的结直肠癌患者，按1:1随机分配至FTD/TPI组（N=122）或安慰剂组（N=121）。所有患者均接受至少一剂指定治疗并被纳入分析。本次分析的中位随访时间为23.29个月。

两组患者的基线人口学及临床特征均衡。全队列中男性占58.4%，年龄＜70岁者占63.8%；原发肿瘤位于左半结肠或直肠者占71.2%。诊断时疾病分期分布如下：Ⅰ期4.1%、Ⅱ期23.9%、Ⅲ期44.9%、Ⅳ期24.2%。112例（46.1%）接受了辅助化疗。患者入组时间窗分布如下：MRD窗口期（术后2~10周且辅助治疗前）占23.9%，治疗中窗口期（辅助化疗期间）占13.6%，监测窗口期（根治性治疗后）占62.6%。

治疗疗效：主要终点DFS未达到，部分亚组存在潜在获益信号

FTD/TPI组的中位DFS为9.30个月，安慰剂组为5.55个月。FTD/TPI组虽显示数值优势，但该差异未达统计学显著性（HR=0.79，95%CI：0.60~1.05，P=0.107），研究未达到预设主要终点（图1）。

探索性分析提示以下潜在获益信号：在总人群中，FTD/TPI组相对于安慰剂组在6个月DFS率上显示出显著获益（70.5% vs. 45.5%）；仅Ⅳ期患者可能从FTD/TPI中获得显著获益（HR＝0.53，P＝0.012），而在Ⅰ~Ⅲ期患者中未检测到显著的临床获益（HR=0.86，P=0.375）（图1）；此外，不同入组时间窗（MRD窗口期、治疗期间和监测窗口期）下DFS也呈现一定的差异。然而这些比较均为探索性分析，未对多重性进行调整，因此应谨慎解读。


图1. 根据临床分期分层的患者中ctDNA状态与DFS的关联（a~c：FTD/TPI对比安慰剂的DFS Kaplan–Meier估计值）

事后独立盲法中心影像学审查：DFS获益显著，但仍为探索性分析

为评估主要终点的稳健性，研究对242例患者的基线及随访影像进行了事后、独立、盲法中心影像学审查。地方评估与中心评估总体一致，仅10例患者被重新分类（4例从无复发重新归类为复发，6例从复发重新归类为无复发），总体一致率为95.9%。基于中心裁定的事件，FTD/TPI组的中位DFS为9.23个月，安慰剂组为5.55个月（HR＝0.75，95%CI：0.55~0.98，P=0.0406），达到统计学显著性。但这些非预设定的发现应被解读为探索性敏感性分析。未来的ctDNA指导的结直肠癌研究应纳入预设的设盲独立中心影像学审查，以实现更标准化的评估。

ctDNA分析：基线负荷随分期递增，持续清除预示更佳生存

研究进一步分析了患者的基线ctDNA水平。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的基线MTM/ml中位水平分别为0.19 MTM/ml、0.29 MTM/ml、0.38 MTM/ml和0.68 MTM/ml（Kruskal-Wallis秩和检验，P＝0.07264），提示分期越高，分子肿瘤负荷也越大。

此外，研究还分析了ctDNA水平的动态变化。在治疗完成后首次评估时，FTD/TPI组和安慰剂组的ctDNA清除率分别为17.2%和12.4%（P=0.367）。随后，研究将ctDNA动态变化分为三类：持续清除（定义为研究治疗后连续ctDNA阴性）；短暂清除（定义为研究治疗期间或之后ctDNA阴性，随后在一个或多个时间点转为ctDNA阳性）；以及未清除（定义未研究治疗后ctDNA持续阳性）。全队列分析显示，未清除或短暂清除的患者DFS显著劣于持续清除者（未清除：HR＝17.42，95%CI：6.95~43.67，P＜0.0001；短暂清除：HR＝6.23，95%CI：2.43~16，P=0.0001）。未清除、短暂清除和持续清除对应的中位DFS分别为4.37个月、11.76个月和未达到。OS也呈现相似趋势（未清除：HR=10.22，95%CI：1.39~1 302.78，P=0.015；短暂清除：HR＝2.73，95%CI：0.22~377.05，P=0.473）。表明ctDNA动态变化可作为预后标志物（图2）。


图2. ctDNA清除与临床结局的关联

安全性：血液学毒性显著，需权衡获益与风险

FTD/TPI组和安慰剂组任何级别不良事件（AE）发生率分别为98.4%和57.0%；≥3级AE发生率分别为73.0%和3.3%。FTD/TPI组最常见≥3级AE为中性粒细胞计数下降（56.6%）和白细胞计数下降（17.2%）。FTD/TPI组因AE导致剂量减少的发生率（37.7%）较高（安慰剂组0.8%）。两组均无治疗相关死亡报告，未发现新的安全性信号（表1）。

鉴于主要研究终点未达到，上述≥3级血液学毒性的高发生率，需与两组间DFS观察到的适度、无统计学显著性的差异进行谨慎权衡。

表1. 安全性分析结果


患者报告结局：治疗期间健康状况/生活质量短暂下降，停药后可逆

在EORTC QLQ-C30问卷评估中，FTD/TPI组的总体健康状况/生活质量评分在治疗期间显著恶化，第8周时观察到显著差异（P=0.028）。然而，治疗完成后（第24周起），两组间差异极小，表明该治疗对患者整体的健康状况/生活质量的影响是短暂且可逆的。

小结与讨论

ALTAIR研究作为CIRCULATE-Japan项目的重要组成部分，是首个在结直肠癌根治术后，基于ctDNA的MRD检测结果，评估FTD/TPI干预疗效的随机、安慰剂对照Ⅲ期研究。尽管在方案定义的主要分析中，FTD/TPI未能显著改善DFS（HR=0.79，P=0.107），但探索性分析揭示了若干重要线索，包括，Ⅳ期亚组患者从FTD/TPI中获得显著DFS获益（HR=0.53，P=0.012）；事后设盲中心影像学复核亦显示FTD/TPI在总体人群中带来显著的DFS优势（HR=0.75，P=0.0406）等。这些发现提示，对于部分已接受根治性切除、完成标准辅助治疗且影像学检查未见复发证据的结直肠癌患者，给予FTD/TPI可能有助于延缓复发。同时，研究存在明显局限性。主要终点未达统计学显著性，所有后续分析均为探索性，需谨慎解读。入组人群存在异质性（MRD窗口期、辅助治疗期间、监测期）可能混淆了真实疗效等。

总体而言，ALTAIR研究未证实FTD/TPI在MRD阳性结直肠癌患者中具有确切的临床获益，但为进一步探索ctDNA指导的辅助后治疗策略提供了重要经验。未来研究应通过更严谨的试验设计将MRD这一生物学标志物真正转化为指导临床决策的有效工具。

参考文献
Bando H, et al. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026 Jun 8.

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