编者按

2026年6月北京大学肿瘤医院沈琳、彭智教授团队于Nature Medicine在线刊发重磅Ⅱ期临床研究，聚焦MET扩增（METamp）型胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJ癌）。研究分探索性与关键性阶段系统验证高选择性MET-TKI赛沃替尼单药疗效、安全性及生物标志物预测价值，证实赛沃替尼（Savolitinib）在既往多线治疗失败的METamp G/GEJ癌患者中，客观缓解率（ORR）达32.3%，中位缓解持续时间（DoR）近10个月，且安全性可控。该研究为METamp G/GEJ癌靶向治疗填补关键临床证据缺口，为后续确证性随机对照研究奠定重要基础。

研究背景

METamp作为一种致癌驱动因素，存在于4%~7%的G/GEJ癌患者中。METamp与G/GEJ癌的不良预后密切相关。目前，针对携带METamp的G/GEJ癌尚缺乏成熟的靶向治疗方案，且支持MET抑制剂应用于此类患者的临床证据十分有限。

赛沃替尼是一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效阻断由基因扩增、突变或蛋白过表达导致的MET受体酪氨酸激酶通路异常激活。在中国，赛沃替尼已获批用于MET外显子14（METex14）跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC），可作为单药治疗；也可与奥希替尼联合用于既往接受过治疗的EGFR突变型MET扩增型NSCLC。在Ⅱ期VIKTORY伞式研究中，20例接受赛沃替尼治疗的METamp胃癌患者中，10例获得疾病缓解，ORR达50%，提示赛沃替尼在该疾病领域具有潜在的抗肿瘤活性。本文报道了口服MET抑制剂赛沃替尼治疗METamp G/GEJ癌患者的Ⅱ期临床研究结果。

研究设计

本研究于2021年6月25日~2025年4月19日，在中国54家临床试验中心/医院开展受试者招募。研究设计分为探索性阶段（队列1~3）与关键性阶段。探索性阶段共设立三个队列：队列1（赛沃替尼，每日一次[QD]）与队列3（赛沃替尼，每日两次[BID]）纳入经中心实验室确认为MET扩增且具备可测量病灶的G/GEJ癌患者；队列2（赛沃替尼，QD）则纳入具有不可测量但可评估病灶的患者。

基于探索性阶段的疗效与安全性数据，关键性阶段采纳了队列3的BID给药方案，并实施了更为严格的入组标准，包括提高METamp阈值（基因拷贝数[GCN]≥10）及增加既往系统性治疗线数（L）要求（关键性阶段要求至少2L治疗，而探索性阶段要求至少1L治疗）。因此，关键性研究阶段的受试者为METamp水平高且既往接受过大量治疗的患者，但在给药方案与主要研究终点（独立审查委员会[IRC]评估的ORR）设置上与队列3保持一致。共有110例患者入组并接受了赛沃替尼治疗，其中45例处于探索性研究阶段，65例处于关键性研究阶段。

研究结果

探索性队列疗效分析

队列1（n=24）

IRC评估的ORR为41.7%（95%CI：22.1%~63.4%），疾病控制率（DCR）为66.7%（95%CI：44.7%~84.4%）。中位DoR尚未达到（NR），中位至缓解时间（TTR）为1.3个月（95%CI：1.2~1.4）。中位无进展生存期（PFS）为3.0个月（95%CI：1.3~10.6），中位总生存期（OS）为10.0个月（95%CI：3.9~17.6）（表1）。

队列3（n=12）

IRC确认的ORR为33.3%（95%CI：9.9%~65.1%），DCR为83.3%（95%CI：51.6%~97.9%）。中位DoR为2.8个月（95%CI：2.8~无法估计[NE]），中位TTR为1.4个月（95%CI：1.3~NE）。中位PFS和OS分别为4.1个月（95%CI：2.2~NE）和8.0个月（95%CI：2.8~10.6）（表1）。

队列2（n=7）

基于IRC评估，12周及6个月的PFS率均为62.5%（95%CI：14.2~89.3），DCR为71.4%（95%CI：29.0%~96.3%），中位DoR为7.0个月（95%CI：2.5~NE）。值得注意的是，有2例患者的本地检测结果为METamp阳性，经中心实验室确认后发现并非METamp阳性，因此被排除在疗效分析之外。

表1. 探索性研究（队列1和3）和关键性研究阶段的疗效总结


关键性研究阶段疗效分析

关键性研究阶段（n=65）

经IRC评估的确认ORR为32.3%（95%CI：21.2%~45.1%），达到了预设的疗效阈值（ORR的95%CI下限>15%）。DCR为63.1%（95%CI：50.2%~74.7%）。靶病灶较基线的最佳变化百分比瀑布图示见图1a。

在获得确认的缓解者中，中位DoR为9.7个月（95%CI：3.7~18.5），中位TTR为1.4个月（95%CI：1.3~1.5）。在中位PFS随访时间达19.3个月（范围：6.6~NE）时，中位PFS为4.0个月（95%CI：2.6~5.0），12周及6个月的PFS率分别为57.6%（95%CI：43.9%~69.1%）和28.8%（95%CI：17.5%~41.2%）。至数据截止时，共有54例（83.1%）患者发生死亡事件，中位OS为6.9个月（95%CI：5.9~8.6），中位OS随访时间为18.1个月（95%CI：13.1~NE）。此外，基于研究者评估的疗效分析结果详见表1、图1b。


图1.关键性研究阶段靶病灶大小较基线最佳百分比变化的瀑布图，由IRC（a）和INV（b）根据RECIST v1.1评估

METamp阳性亚组疗效分析

在关键性阶段中，42例基于循环游离DNA（cfDNA）检测确认为METamp阳性的患者，其疗效结果与总体关键人群基本一致（表2）。具体而言，经IRC评估的ORR为45.2%，DCR为73.8%；中位DoR为9.7个月，中位TTR为1.4个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.0个月。

表2. 关键性阶段，基于cfDNA检测的METamp阳性亚组疗效分析


按既往治疗线数划分的疗效结果

既往接受过2L治疗的患者（n=43）与接受过≥3L治疗的患者（n=22）相比，疗效结果存在差异。两组经IRC评估的ORR分别为34.9%和27.3%；DCR分别为65.1%和59.1%；中位DoR分别为12.5个月和9.4个月；中位TTR均为1.4个月；中位PFS分别为4.1个月和2.9个月；中位OS分别为7.0个月和6.4个月（表3）。

表3. 关键性阶段的疗效结果（既往抗肿瘤治疗线数，2L与≥3L）


在经IRC确认肿瘤缓解的患者（n=21）中，IRC评估的中位PFS为9.6个月，中位OS为10.1个月（表4）。

表4. 关键性阶段，已确认缓解患者的PFS和OS结果


安全性

基于包括关键性阶段和探索性阶段在内的全分析集（n=110），共103例患者（93.6%）报告了治疗相关不良事件（TRAE）（表5）。任意级别TRAE中，最常见者为低白蛋白血症（n=41，37.3%），其次为天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（n=39，35.5%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（n=35，31.8%）及外周水肿（n=35，31.8%）。其中38例（34.5%）发生了≥3级TRAE，≥3级TRAE最常见者为AST升高（n=7，6.4%）和ALT升高（n=7，6.4%），白细胞计数下降（n=7，6.4%）和食欲下降（n=5，4.5%）；此外，ALT升高、贫血及中性粒细胞计数下降各发生于5例（4.5%）患者中。因TRAE导致停药、暂停用药及减量处理的发生率分别为8.2%（9例）、15.5%（17例）及22.7%（25例）。

表5. 赛沃替尼相关AE总结


生物标志物分析

在关键性阶段（n=65）中，基于基线cfDNA样本检测到的基因组突变图谱显示，高频突变（发生率≥10%）主要集中于TP53（81.5%）、METamp（64.6%）、ATM（16.9%）、MYC（13.8%）、APC（12.3%）、BRCA1（10.8%）、CDKN2A（10.8%）及CDKN2B (10.8%)。

此外，分别有6.2%和4.6%的患者检测到FGFR2 和 HER2扩增。此外，研究该分析了上述生物标志物（基因突变）与赛沃替尼疗效之间的关系，作为预先设定的探索性终点。结果显示，除CDKN2A突变外，大多数基因突变与治疗结果无显著相关性。具体而言，CDKN2A突变患者（n=7）ORR达57.1%，中位PFS为6.6个月；而无CDKN2A突变的患者（n=58）ORR仅为29.3%，中位PFS为2.9个月。值得注意的是，在4例FGFR2扩增患者中，未观察到确认的缓解。

在32例基线cfDNA检测为METamp阳性且具备配对样本的患者中，25例（78.1%）在第3周期时实现了METamp清除，其余7例（21.9%）仍持续检测到METamp。在该亚组中，METamp清除的患者（n=25）ORR为68.0%，中位PFS为6.6个月，中位OS为9.4个月；而METamp未清除的患者（n=7）的ORR为28.6%，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.1个月。

OS的探索性分析

针对关键性阶段签署知情同意书但最终未接受研究药物治疗的METamp患者（探索性分析集，n=139），本研究对其OS进行了探索性分析。至数据截止时，该分析集中共有97例（69.8%）患者发生死亡事件，中位OS为4.8个月（95%CI：3.4~6.0）。

事后分析

基于探索性研究与关键性研究的汇总人群，共识别出85例满足关键性研究核心入组标准（即既往接受过≥2L抗肿瘤治疗且METGCN≥10）的患者。在这85例患者中，赛沃替尼展现出与关键性阶段一致的抗肿瘤活性。经IRC评估的ORR为35.3%（95%CI：25.2%~46.4%），DCR为66.2%（95%CI：57.7%~73.9%）。中位DoR为9.2个月（95%CI：4.2~23.5），中位TTR为1.4个月（95%CI：1.1~1.4）。此外，中位PFS为4.1个月（95%CI：2.8~5.4），中位OS为7.3个月（95%CI：6.3~8.8）。该合并人群的生物标志物分析结果亦与关键性阶段相似。

研究结论

综上所述，赛沃替尼单药治疗在既往接受过大量治疗且伴有METamp的G/GEJ癌患者中，展现出确证的抗肿瘤活性及持久的缓解性。赛沃替尼总体耐受性良好，其安全性特征与既往报道的赛沃替尼及其他MET抑制剂的研究结果基本一致。本研究结果为后续开展更大规模的随机对照试验提供了依据，支持进一步开发赛沃替尼用于治疗METamp高表达的G/GEJ癌。

参考文献：Peng Z,et al. Savolitinib in MET-amplified gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma study group. Savolitinib in MET-amplified gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med. 2026 Jun 1.

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