肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。2022年全球新增病例超过86万例，死亡病例达75万例，其中肝细胞癌占原发性肝癌的85%~90%。晚期肝癌患者预后较差，亟需更有效的治疗方案。近年来，越来越多的研究证实靶向治疗药物与免疫治疗药物具有协同作用，靶向联合免疫治疗有望进一步延长肝癌的生存期，成为晚期肝癌治疗的重要选择。IMMUNIB研究旨在评估纳武利尤单抗联合仑伐替尼作为不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效。近期，该研究以“Nivolumab in combination with lenvatinib in unresectable hepatocellular carcinoma: The IKF-t006/IMMUNIB translational phase-2 study”为题在线发表于European Journal of Cancer。研究结果显示，仑伐替尼联合纳武利尤单抗未能达到预设的客观缓解率（ORR）（43%），但在不可切除的晚期肝细胞癌患者中显示出持久的抗肿瘤活性和改善的生存结局。

研究亮点抢先看

纳武利尤单抗联合仑伐替尼虽未达到主要研究终点，但在晚期肝细胞癌中展现出了具有临床意义的抗肿瘤活性；

中位总生存期（OS）达26.6个月，且存在实现长期生存的患者；

毒性可控，且与两药已知的安全性特征一致；

血浆表观基因组学和组织转录组学分析已识别出潜在的应答生物标志物。

研究方法

IMMUNIB研究是一项研究者发起的单臂Ⅱ期临床研究。主要纳入标准包括：年龄≥18岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分≤1分；经组织学确诊的不可切除、多结节性肝细胞癌；Child-Pugh分级评分≤6分；不适合接受局部区域治疗的BCLC-B期及BCLC-C期患者。

所有入组患者均接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗，最长治疗持续时间为18个月。若出现不可耐受的毒性反应、疾病进展、死亡或患者要求，则终止治疗。主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的ORR。研究以预设24%作为无效假设ORR，并设定足够的检验效能以检测43%的ORR。次要终点包括至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS及安全性。此外，研究还开展了基于血浆表观基因组学和组织转录组学的探索性转化分析，以识别与治疗应答相关的分子标志物。

研究结果

2019年6月至2021年5月期间，共50例患者成功入组并随后分配接受治疗。入组时，根据BCLC分期，半数患者为B期，三分之一为C期，其余患者的分期信息无法获得或无法评估。治疗方面，1例患者在治疗开始前因死亡未接受任何剂量的研究药物，因此被排除出安全性分析。在其余49例患者中，9例（18%）完成了最长计划治疗持续时间18个月。全队列中位随访时间为21.3个月，存活患者的中位随访时间为53.5个月。

疗效分析：主要终点ORR未达到，但展现出长期生存获益

疗效方面，总体ORR为32%，其中3例达完全缓解、13例为部分缓解（图1D）。未达到预设的43%阈值，但数值上高于既往单药治疗的数据。

基于27例事件（54%）的TTP中位数为9.9个月；基于36例事件（72%）的中位PFS为9.0个月。TTP与PFS事件数的差异反映了在影像学进展记录之前发生的死亡，并不提示治疗相关死亡率。基于33例事件（66%）的中位OS为26.6个月（图1A、B、C）。值得注意的是，最后一次随访时仍有17例患者存活，其中包括2例无疾病进展证据的患者，以及11例OS超过48个月的患者，提示部分患者可获得持久的生存获益。


图1. Kaplan-Meier估计曲线：（A）意向治疗人群的TTP；（B）PFS；（C）OS；（D）根据RECIST标准评估的最佳总体缓解

安全性：整体可控，安全性特征与已知谱一致

安全性方面，在纳入安全性分析的49例患者中，所有患者均发生了至少1例不良事件，共报告582例不良事件，其中约半数（302例）被认为与研究治疗相关。严重不良事件共56例，其中23例被判定为治疗相关。最常见的不良事件（发生率≥20%）包括腹泻、疲劳、血胆红素升高、口腔黏膜炎、恶心、甲状腺功能减退和高血压。发生率≥10%的≥3级不良事件为腹泻、高血压和γ-谷氨酰转移酶升高。发生2例致死性严重不良事件，分别因肠穿孔和急性肾损伤所致，研究者均认为与治疗无关（表1）。

表1. 安全性分析


探索性转化分析：FGFR通路活化与炎症信号升高或为获益预测标志物

基于血浆表观基因组和组织转录组谱的探索性转化分析表明，成纤维细胞生长因子受体通路活化增强及炎症信号升高与治疗获益改善及持久缓解相关，提示上述分子特征可能作为潜在生物标志物，为未来联合治疗策略的优化和获益人群的筛选提供了重要线索。

研究结论

尽管该研究未达到其预先设定的ORR≥43%的主要终点，但仑伐替尼联合纳武利尤单抗在部分患者中显示出令人鼓舞的临床活性，表现为延长的生存获益。鉴于该研究为单臂设计，这些发现应被视为探索性结果，并支持在肝细胞癌中进一步研究TKI/ICI联合治疗及生物标志物驱动的患者选择策略。

小结与讨论

IMMUNIB研究旨在评估仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效与安全性。研究结果显示，主要终点ORR为32%，未达到预设的43%阈值。然而，该ORR在数值上优于各单药历史数据，且与近期其他ICI/TKI或ICI/VEGF联合方案的结果相近；中位PFS为9个月、中位OS达26.6个月，并观察到相当比例的长期生存患者，提示部分人群可能获得持续临床获益。同时，安全性特征与单药一致，无新发安全信号。这些发现虽不支持强效协同作用，但提示联合治疗可能优于单药，为后续联合局部治疗（如TACE）的Ⅲ期研究提供了参考背景。研究同时进行了基于血浆的表观基因组学分析，发现成纤维细胞生长因子受体通路活化增强及炎症信号升高与治疗获益改善及持久缓解相关，提示液体活检来源的表观标志物有潜力用于疗效预测和耐药机制解析。但受限于单臂设计、样本量小等局限性，上述发现尚需在更大规模的前瞻性研究中加以验证。

综上，IMMUNIB研究未达到主要终点，但展示了有前景的抗肿瘤活性和转化研究价值；随着肝细胞癌治疗格局的不断演变，该研究强调了生物标志物驱动策略的重要性，并为正在进行的联合治疗探索提供了有价值的线索。未来应继续关注联合方案在特定人群中的优化，以及生物标志物指导下的个体化治疗策略的探索。

参考文献
Arndt Vogel, et al. Nivolumab in combination with lenvatinib in unresectable hepatocellular carcinoma: The IKF-t006/IMMUNIB translational phase-2 study. European Journal of Cancer. 2026.

0