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ASCO热评丨方维佳教授&孙旭琪博士：靶免治疗时代下，帕博利珠单抗或将重塑晚期HCC治疗格局

王丽丹发表时间：2024-06-20 18:11:11

编者按：在近期闭幕的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，关于晚期肝细胞癌（aHCC）领域的两项重要研究——KEYNOTE-224和KEYNOTE-240的最新进展备受瞩目。为了更深入地了解这些研究，《肿瘤瞭望-消化时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院的方维佳教授和孙旭琪博士进行专业点评，现将内容整理如下，以飨读者。

帕博利珠单抗治疗既往经索拉非尼治疗(队列1)和未接受治疗(队列2)的晚期aHCC患者：Ⅱ期KEYNOTE-224研究在额外随访后的结果更新（摘要号：4100）

背景

凭借开放标签、Ⅱ期KEYNOTE-224研究（NCT02702414）的结果，帕博利珠单抗获得了美国FDA和国家药品监督管理局药品审评中心的批准，用于经索拉非尼治疗的aHCC患者（队列1）。在KEYNOTE-224的队列2中，对于未经治疗的aHCC患者也观察到了持久的治疗效果和可控的安全性。在此，我们报告了KEYNOTE-224两个队列在分别经过大约7年和5年随访后的最新疗效和安全性数据。

方法

队列1纳入经病理学确诊的aHCC成年患者，并且在经索拉非尼治疗后进展或对索拉非尼治疗不耐受；队列2纳入经组织学、细胞学或放射学确诊的aHCC成年患者且未接受过先前的系统治疗。

两个队列的患者均为BCLC C期或B期，不适合或抗拒局部区域治疗，且不适合根治性治疗，肝功能为Child-Pugh A级，根据RECIST v1.1标准可测量疾病，ECOG PS评分为0或1。

患者接受帕博利珠单抗200 mg静脉给药，每3周一次，最多35个周期（约2年）。主要终点是经BICR评估的RECIST v1.1标准下的ORR。次要终点包括DOR、DCR、TTP、PFS（均BICR评估的RECIST v1.1标准）、OS以及安全性和耐受性。

结果

共有155例患者入组队列1（n=104）和队列2（n=51），并接受了至少1剂帕博利珠单抗治疗。中位随访时间定义为从首次给药到数据截止日期（2023年9月29日）。队列1中位随访时间为83.0个月（范围，79.3~87.3个月），队列2为58.8个月（范围，55.3~60.8个月）。在每个队列中，90%的患者因病情进展（59%）而停药，10%的患者完成了2年的治疗。

队列1的ORR为18.3%（95%CI：11.4~27.1）（5例完全缓解[CR]，占4.8%；14例部分缓解[PR]，占13.5%）；队列2的ORR为17.6%（95%CI：8.4~30.9）（2例CR，占3.9%；7例PR，占13.7%）。

队列1的中位缓解持续时间为21.0个月（范围，3.1~75.8+个月），队列2为24.7个月（范围，3.1~53.4+个月）；根据Kaplan-Meier方法对截尾数据进行分析，分别有77%/43%和76%/64%的应答者缓解持续时间达到或超过12个月/24个月。PFS、TTP和OS的数据见表1。

队列1和队列2中分别有76例患者（73.1%；3~5级，27例[26.0%]）和28例患者（54.9%；3~5级，8例[15.7%]）报告了与治疗相关的不良事件（AEs）。

结论

无论此前是否接受过系统治疗，帕博利珠单抗在aHCC患者中都会提供持久的抗肿瘤活性，其中一些患者缓解持续时间超过20个月。此外，研究还观察到了24个月以上的OS长期获益和可控的安全性。结合KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的数据，这些发现支持进一步评估基于帕博利珠单抗的aHCC治疗方案的疗效和安全性。临床试验信息：NCT02702414。

表1. 两队列的疗效结果

专家点评

在本项研究中，研究者们通过随访更成熟的KEYNOTE-224研究数据，展示了经索拉非尼治疗的队列1和未经治疗的队列2在接受帕博利珠单抗（K药）后的疗效与安全性数据。我们不但看到了K药在二线治疗索拉非尼耐药晚期HCC患者中的潜在持续获益可能，也观察到免疫单药在二线实现与一线治疗时相似疗效的可能。

靶免一线or靶免序贯

相比于目前晚期HCC一线治疗“T+A组合”、“STRIDE组合”、仑伐单药等多类型方案可选的场面，二线治疗的进展相对缓慢且可选治疗类型有限。在靶免治疗逐渐成为晚期HCC治疗基石的当下，一线TKI+PD-1单抗 vs. 一线TKI单药进展后序贯二线PD-1单抗，两种方案究竟孰优孰劣也许需要进一步寻找证据支持。“图穷匕首见”，在一线治疗时采取多药联合方案，在改善的PFS下是否真正改善了OS？联合治疗改善的PFS是否是以牺牲二线治疗的PFS2为代价？这些问题需要未来依托大样本的真实世界研究来进一步回答。在晚期HCC药物治疗“乱花渐欲迷人眼”的当下及未来，在后续设计晚期HCC一线治疗的临床研究时，PFS2或许与PFS同样值得重视。

免疫单药+局部治疗

HCC的肝硬化背景导致了在制定中晚期HCC治疗方案时需要关注患者的门脉高压及食管胃底静脉曲张，这限制了抗血管生成药物在伴高风险出血HCC患者中的应用。局部治疗如TACE、HAIC等在中晚期HCC治疗中对肝内病灶的控制具有显著疗效，结合药物治疗对全身病灶的治疗作用，也许可以对晚期HCC患者治疗进一步精细化，如：对初诊时肿瘤负荷大或存在多发肝外转移，TACE/HAIC+靶向+免疫可考虑首选；但是对于肿瘤负荷小或寡转移的患者，TACE/HAIC+靶向后序贯免疫是否更佳？

CAR-T细胞治疗

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科梁廷波教授去年在eClinicalMedicine发表的一项针对CAR-GPC3 T细胞后线治疗HCC的研究中，共6例患者可评价疗效，在既往接受过免疫治疗的4例患者中，1例患者实现PR，2例患者实现SD；而在既往未经免疫治疗的患者中，未观察到疗效。对此，我们猜测免疫治疗的持续获益不仅仅体现在对PFS、TTP等的临床指标的直接改善上，或许其对肿瘤微环境的重塑也为后续的治疗起效提供了更好的“土壤”。

β-连环蛋白（CTNNB1）突变与帕博利珠单抗治疗aHCC的临床结果之间的相关性：KEYNOTE-240的探索性分析（摘要号：4019）

背景

临床中约30%的HCC患者存在CTNNB1突变，并可能导致CTNNB1组成性表达，导致通过WNT途径调节细胞存活和增殖的基因转录。本研究探索性分析了全球随机Ⅲ期KEYNOTE-240研究（对比二线治疗帕博利珠单抗联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗），研究了晚期aHCC患者的临床结果与ctDNA衍生的CTNNB1突变状态之间的关联。

方法

研究分析人群为入选过KEYNOTE-240研究且同时具有可用预处理周期1天1 ctDNA数据的既往接受过治疗的晚期aHCC患者。使用Guardant Health G360 LDT测定法评估血浆中ctDNA以及ctDNA衍生的CTNNB1；同时还在组织中测量WES衍生的CTNNB1突变，并从血液中匹配具有可用数据的患者子集的种系。此外，该分析将使用WES作为金标准，通过阳性百分比一致性（PPA）和负百分比一致性（NPA）评估ctDNA和WES衍生的CTNNB1突变状态的一致性。最后该研究还将评估ctDNA衍生的CTNNB1突变状态与临床终点：OS、ORR、PFS之间的关系。

结果

413例患者中有361例（87%）具有来自ctDNA的CTNNB1突变数据；其中137例（38%）患者具有CTNNB1突变。41例患者同时具有来自WES和ctDNA的可评估CTNNB1突变数据，且具有极高的一致性，13例患者两种检测均为CTNNB1突变，26例两种检测均为Wild型。此外，研究结果显示，PPA为86.7%（Wilson CI，62.1~96.3），NPA为100%（Wilson CI，87.1~100）；ctDNA衍生的CTNNB1突变状态与帕博利珠单抗（P=0.525、0.558和0.132）或安慰剂（P=0.295、0.387和0.717）的PFS、OS以及ORR之间无联系。

结论

在晚期aHCC患者中，ctDNA衍生的CTNNB1突变状态与WES衍生的CTNNB1突变状态高度一致，在参与KEYNOTE-240的晚期aHCC患者中，ctDNA衍生的CTNNB1突变状态与帕博利珠单抗或安慰剂的临床结果之间没观察到关联。

专家点评

本项研究作为KEYNOTE-240的post-hoc分析之一，评估了血浆ctDNA中CTNNB1的突变情况及其与组织WES中CTNNB1突变的一致性；以及ctDNA中CTNNB1突变阳性与K药在晚期HCC患者疗效的相关性。研究发现血浆ctDNA中CTNNB1的突变状态与组织WES中CTNNB1状态存在高度一致性，但未发现ctDNA中CTNNB1的突变状态与K药或安慰剂的临床疗效存在显著相关性。

CTNNB1是HCC最常见的突变基因之一，可导致Wnt/β-catenin通路的激活进而抑制免疫细胞浸润及功能发挥，最终造成免疫逃逸和耐药。Kudo教授团队的这项研究未发现CTNNB1突变可显著削弱K药的临床疗效，提示在未来临床工作中，CTNNB1突变不应该作为HCC患者不能从免疫治疗获益的依据。既往研究报道通过靶向MMP9治疗CTNNB1突变HCC，可恢复CD8+T细胞的功能进而提高PD-1单抗疗效。针对CTNNB1突变，未来可尝试联合治疗进一步改善患者的临床预后。

此外，本项研究发现血浆ctDNA中CTNNB1突变状态与组织WES中CTNNB1突变状态的强一致性，提示基于ctDNA评估肿瘤CTNNB1突变状态的可行性，可尝试拓展至其他瘤种，进一步丰富液体活检指导肿瘤精准诊疗的探索与应用。

专家简介

方维佳

主任医师，博士生导师浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员中国临床肿瘤学会理事中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常委中国临床肿瘤学会放射介入专委会常委中国医师协会肿瘤医师分会委员中国医师协会多学科综合治疗专委会委员中国转化/精准医学学会细胞治疗分会委员浙江省可持续发展研究会医疗专委会委员浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会副主委香港大学访问学者美国印第安纳大学访问学者