编者按

晚期胆道癌侵袭性强，生存期短。近年来，随着免疫疗法和针对越来越多基因组变异的靶向疗法的应用，胆道癌的精准治疗取得一系列进展。 在2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）上，众多胆道癌领域的权威专家一起探讨了胆道癌早期分子检测的重要性、一线治疗的最新进展以及靶向疗法在二线及后线治疗中的关键作用。

2024年，随着首款针对HER2阳性患者的靶向疗法德曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd；Enhertu）和zanidatamab-hrii（Ziihera）获批，晚期胆道癌（BTC）的治疗迈入新阶段。然而，晚期BTC患者的5年总生存率（OS）仍低于5%，凸显了开发更有效疗法的迫切需求[1]。

Haley Ellis教授

哈佛大学麻省总医院的Haley Ellis医学博士指出：“这类癌症侵袭性强，中位生存期仅约12个月。近年来，随着免疫疗法和针对越来越多基因组变异的靶向疗法的应用，我们正逐步改善这一局面。胆道癌已成为消化道肿瘤精准医疗的标杆，某些生物标志物驱动的亚型已展现出令人振奋的生存数据。尽管其治疗仍面临巨大挑战，这一快速发展的治疗格局为患者带来了新希望。”

基于早期生物标志物检测的BTC治疗决策

专家小组在讨论伊始便强调了早期生物标志物检测对晚期胆道癌（BTC）治疗决策的关键作用。他们重点分析了一项国际真实世界研究数据：该研究评估了至少接受30天姑息性系统治疗后、基于分子变异匹配靶向治疗的晚期BTC患者的疗效。最常见的可干预突变包括：体细胞BRCA1/2突变（106例）、FGFR2融合（61例）、HER2扩增（65例）和IDH1突变（38例）。研究者采用KaPlan-Meier法计算从一线姑息治疗开始至死亡或末次随访的总生存期（OS）。

研究显示，接受匹配靶向治疗的患者（N=135）中位OS达21.4个月（95%CI：18.4~27.9），显著优于未匹配治疗组（N=231；14.6个月，95%CI：12.8~17.6）和无可干预变异组（N=566；17.2个月，95%CI：15.5~19.0）。

Amit MahiPal教授

UH西德曼癌症中心的Amit MahiPal医学博士指出："由于疾病罕见性，社区医生对生物标志物检测时机普遍缺乏认知。组织样本不足始终是一大难题——我们常面临测序材料匮乏的困境。在临床实践中，确诊时即需同步进行液体活检和实体瘤二代测序（NGS）。这项研究证实匹配治疗能显著延长生存期，要求我们必须检测这些可干预变异并针对性用药。"

BTC一线治疗最新进展

对于不可切除或转移性BTC的一线治疗，度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂已成为标准方案。该方案基于2022年9月公布的Ⅲ期TOPAZ-1研究（NCT03875235）数据获批[2]：2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）更新的41.3个月中位随访数据显示，度伐利尤单抗组（N=341）中位OS达12.9个月（95%CI：11.6~14.1），显著优于安慰剂组（N=344）的11.3个月（95%CI：10.1~12.5；HR=0.74）[3]。两组36个月OS率分别为14.6%和6.9%。

在ASCO GI 2024上，研究者公布了TOPAZ-1研究中可干预基因变异的探索性分析结果，该分析可能为治疗决策提供指导[4]。数据显示，除ARID1A和ERBB2突变亚组外，度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂方案在所有基因突变型及野生型亚组均显示出总生存（OS）获益，其中ARID1A野生型（HR=0.68；95%CI：0.56~0.81）、KRAS野生型（HR=0.71；95%CI：0.59~0.85）和IDH1野生型（HR=0.70；95%CI：0.59~0.84）患者获益最为显著。无进展生存期（PFS）数据同样显示，除ARID1A、IDH1和ERBB2突变亚组外，度伐利尤单抗组在所有亚组均占优。

美国FDA批准的另一晚期BTC一线治疗方案为帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂，该方案于2023年10月获FDA批准用于局部晚期不可切除或转移性BTC治疗，其获批基于Ⅲ期KEYNOTE-966试验（NCT04003636）数据——该研究比较了帕博利珠单抗与安慰剂分别联合吉西他滨/顺铂的疗效[5]。2024年ASCO年会公布的最新数据显示，中位随访36.6个月（29.2~49.4）时，帕博利珠单抗组（N=533）中位OS达12.7个月（95%CI：11.5~13.6），显著优于安慰剂组的10.9个月（95%CI：9.9~11.6；N=536）[6]。两组中位PFS分别为6.5个月（95%CI：5.7~6.9）和5.6个月（95%CI：4.9~6.5）。

MahiPal教授指出："对比TOPAZ-1与KEYNOTE-966两项研究可见，肝内胆管癌患者从免疫治疗中的获益似乎优于其他亚型，而胆囊癌患者获益相对有限。这些亚组分析结果虽不足以改变现行临床实践，但两项研究结论的一致性值得关注。"

HER2阳性BTC患者的靶向治疗进展

专家小组将讨论转向二线及后线BTC治疗管理时，首先重点介绍了ASCO GI会议上的一项回顾性研究结果，该研究旨在阐明HER2阳性BTC患者的临床和分子学特征[7]。研究将免疫组化（IHC）3+或2+伴原位杂交阳性或经新一代测序确认的患者定义为HER2阳性。

分析显示，纳入研究的BTC患者（N=310）中25.1%存在HER2阳性。HER2阳性患者中位总生存期（OS）为13.7个月，阴性患者为17.1个月（P=0.084）。接受抗HER2药物治疗的HER2阳性患者中位OS达18.2个月（HR=0.95；95%CI：0.71~1.27），与阴性患者相当；而未接受靶向治疗的HER2阳性患者中位OS仅8.1个月。

抗体偶联药物（ADC）T-DXd是经证实对BTC有效的HER2靶向药物。Ⅱ期DESTINY-PanTumor02试验（NCT04482309）在HER2表达实体瘤（含BTC）中评估了该药，主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性[8]。数据显示，接受T-DXd的BTC患者（N=41）确认ORR为22.0%（95%CI：10.6%~37.6%），其中HER2 IHC 3+亚组（N=16）ORR达56.3%（95%CI：29.9%~80.2%）。整体BTC队列中位PFS为4.6个月（95%CI：3.1~6.0），IHC 3+亚组为7.4个月（95%CI：2.8~12.5）；中位OS分别为7.0个月（95%CI：4.6~10.2）和12.4个月（95%CI：2.8~未达到）。该研究部分支持了FDA于2024年4月批准T-DXd用于经治、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者[9]。

最新获FDA批准的BTC治疗药物是HER2靶向双抗zanidatamab。2024年11月，该药通过加速审批程序获批用于经治、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）BTC，其依据来自单臂Ⅱ期HERIZON-BTC-01研究（NCT04466891）[10]。结果显示，接受过至少一种含吉西他滨晚期治疗方案的患者（N=62）ORR达52%（95%CI：39%~65%），中位缓解持续时间14.9个月（95%CI：7.4~不可评估）。

值得注意的是，观察到的不良反应（如腹泻和输注反应）多为1~2级。这正是该药能在Ⅲ期试验中与化疗联用的原因。ADC与吉西他滨/顺铂联用通常极具挑战性，但该药物展现出良好的耐受性。

基于HERIZON-BTC-01研究的阳性结果，研究者在ASCO GI会议上公布了Ⅲ期HERIZON-BTC-302研究（NCT06282575）的设计方案。该研究将在一线治疗中比较zanidatamab联合标准方案（吉西他滨+顺铂）对比单用标准方案，两组均可联用研究者选择的帕博利珠单抗或度伐利尤单抗[11]。这项进行中的研究正在招募HER2阳性BTC成人患者，这些患者接受过不超过2个周期的含吉西他滨方案（联合或不联合PD-L1抑制剂）治疗晚期、不可切除或转移性疾病。主要终点为IHC 3+人群的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

Ellis教授表示："作为zanidatamab的Ⅲ期确证性研究，HERIZON-BTC-302将极具突破意义，希望这能改变BTC的治疗模式。正如肺癌等癌种所示，针对强效致癌驱动因子的一线靶向治疗可带来显著临床获益，若能在BTC中复现这一成果将意义非凡。"

专家小组最后讨论了ASCO GI会议上其他值得关注的BTC研究，包括Ⅱ期SIGNA试验（NCT06182588）和NIR-B试验（jRCT2011200023）。SIGNA是一项进行中的非随机、开放标签、单臂研究，评估TROP2靶向ADC药物sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）用于ECOG评分0~1分、接受过至少一线治疗的局部晚期/复发性/转移性胆管癌患者，主要终点为RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括OS、PFS、疾病控制率（DCR）及安全性[12]。

NIR-B试验初步数据在ASCO GI公布，该研究评估PARP抑制剂尼拉帕利用于经治耐药或不耐受的BRCA突变型不可切除/复发性BTC、胰腺癌及其他胃肠道恶性肿瘤患者[13]。主要终点为研究者评估的ORR，关键次要终点包括PFS、OS、DCR及安全性。BTC队列（N=26）的ORR为15.4%（95%CI：8.4%~27.9%），DCR达57.7%（95%CI：36.9%~76.6%），中位PFS和OS分别为2.7个月（95%CI：1.5~4.1）和7.8个月（95%CI：5.9~9.8）。研究者指出，虽然主要终点数据未达统计学显著差异，但对BRCA突变以外生物标志物筛选患者或联合用药方案的探索可能提升疗效。

Ellis教授总结强调

"必须再次指出全面分子谱分析日益重要。尽管这类肿瘤存在取材困难、肿瘤细胞不足等挑战，但尽早开展涵盖DNA/RNA、组织/液体活检的广泛检测，对识别适合靶向治疗的患者群体至关重要。"

参考文献

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4. Oh DY, Qin S, Antonuzzo L, et al. Analysis of clinically actionable alterations in baseline tumor versus plasma samples in participants of the TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):625. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.625

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