编者按：欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO GI）于2024年6月26日~29日在慕尼黑召开，北京大学肿瘤医院袁家佳教授一项TQB3454治疗IDH1突变晚期胆管癌（CCA）的剂量递增和扩展的研究获得壁报展示（摘要号：286P）。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀袁家佳教授对该研究进行深度解读与点评，现将内容整理如下。以飨读者。

研究简介

背景

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂已被证明在经化疗后的IDH1突变的胆管癌管理中发挥作用。然而，由于目前药物疗效有限，急需开发新型抑制剂。TQB3454已被证明为一种有效的新型IDH1抑制剂，能有效靶向IDH1激酶域中的各种突变。

方法

对经治的晚期恶性肿瘤患者，以“3+3”设计将TQB3454的剂量从100 mg递增至900 mg，每日一次（QD），周期为28天。每8周评估一次反应（RECIST 1.1）。CCA队列中的患者在标准治疗后出现mIDH1 CCA的复发。对治疗相关不良事件（TRAEs）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位生存期（OS）以及分层CCA人群进行了汇总分析。

结果

2020年8月至2023年3月期间，共招募了36例晚期CCA患者。本队列患者的中位年龄为60岁（范围：30~78岁），其中60%为女性。所有患者已完成一线化疗，47.2%的患者二线治疗失败。此外，63.7%的患者在接受治疗前接受了涉及免疫检查点抑制剂的免疫治疗，63.9%的患者接受了酪氨酸酶抑制剂药物治疗，38.9%的患者在入组前接受了介入治疗。
截至2024年2月20日，没有出现剂量限制性毒性。30例（83.3%）患者出现TRAEs，其中10例（27.8%）为G3级，无G4~5级。最常见的TRAEs（>15%）包括白细胞减少（33.3%，G3级2.8%）、血小板减少（22.2%，G3级2.8%）、蛋白尿（16.7%，G3级0%）和贫血（16.7%，G3级5.6%）。在33例可评估的患者中，ORR为9.1%（95%CI：1.9~24.3），而DCR达到66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），中位OS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）。

结论

上述结果表明，TQB3454在IDH1突变的CCA患者中具有可控的毒性谱和显著的临床获益。目前正在进行Ⅲ期临床试验旨在进一步评估TQB3454治疗IDH1突变型CCA疗效和安全性。

专家点评

CCA是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，其预后往往较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，IDH1基因突变在CCA中的重要性逐渐被认识。IDH1突变导致的代谢紊乱是肿瘤发展的关键驱动因素之一，这使得IDH1抑制剂成为一种有潜力的治疗靶点。然而，现有的IDH1抑制剂疗效有限，急需开发新型药物来提高治疗效果。
本研究聚焦于一种新型IDH1抑制剂TQB3454，旨在评估其在IDH1突变型胆管癌患者中的安全性和初步疗效。在33例可评估的患者中，ORR为9.1%（95%CI：1.9~24.3），而DCR达到66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），中位OS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）。这些结果表明，TQB3454在IDH1突变型CCA患者中具有显著的临床获益，特别是在疾病控制方面。
与先前的IDH1抑制剂如AG-120（Ivosidenib）相比，TQB3454显示出了一定的优势。Ivosidenib在IDH1突变型胆管癌中的ORR约为2.4%，DCR约为50%~60%，而mPFS和OS分别为2.7个月和10.3个月。TQB3454在ORR、DCR、mPFS和OS等方面的表现均优于Ivosidenib，这为IDH1突变型CCA患者提供了新的希望。
TQB3454作为一种新型IDH1抑制剂，显示出较好的安全性和初步疗效，对于临床实践具有重要意义。未来研究应关注以下几个方面：

1. 进一步验证疗效：通过Ⅲ期临床试验，进一步验证TQB3454在更大规模患者中的疗效和安全性。

2. 联合治疗策略：研究TQB3454与其他治疗手段（如免疫检查点抑制剂、TKI药物等）的联合治疗策略，提升综合治疗效果。

3. 长时间随访：延长随访时间，评估长期疗效和安全性，为患者提供更加全面的治疗信息。

总的来说，TQB3454在IDH1突变型CCA患者中表现出良好的安全性和显著的临床获益，具有较高的临床应用潜力。期待未来的Ⅲ期临床试验将进一步明确其在临床中的地位，期待其能够为IDH1突变型CCA患者带来新的治疗希望和更好的生活质量。

专家简介

袁家佳 教授

北京大学肿瘤医院副主任医师，医学博士，理学博士北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科主要从事消化系统肿瘤的综合诊疗和肝胆胰肿瘤的综合治疗

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