编者按

V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（BRAF）是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路下游重要的效应分子，参与调控细胞内的多种生物学事件，在结直肠癌（CRC）的发生、发展中具有关键作用。作为主要突变位点，BRAF V600E在CRC中的作用日益受到关注。

在如今的靶免治疗时代，如何布局BRAF V600E CRC的治疗，仍是临床亟待解决的难题。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀北京协和医院肿瘤医学中心的王晰程教授，结合其多年科研经验，分享BRAF V600E CRC全程管理的实践心得。

王晰程教授分享的临床科研经验正是我国近些年来BRAF V600E CRC治疗发展之路的一个缩影，从多靶点阻断的验证到靶向治疗耐药之谜的探索，再到更多随机对照与真实世界研究的开展，王教授深度剖析了BRAF V600E CRC全程管理的细节，并引导了对未来领域发展的思考。本文特将王晰程教授分享的临床研究经验梳理成文，以期清晰地展现BRAF V600E CRC治疗的全方位视角，推动领域的进一步更新。

2015年

由综述开启BRAF CRC探索之路

彼时，国外对BRAF突变CRC的研究已日趋受到关注。因此，我所在的团队发表了一篇关于BRAF突变晚期CRC的综述[1]，以描述当时的BRAF CRC治疗现状。单纯化疗不敏感，化疗联合EGFR单抗治疗存在争议，随后更多的研究均倾向BRAF突变者不论是使用EGFR单抗还是EGFR单抗联合化疗均不能获益。强力三药化疗联合抗血管治疗似乎可提高生存获益，特别是TRIBE研究中FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案在BRAF突变型的中位OS达19.1个月，中位PFS达7.5个月，高于FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案。BRAF靶向治疗需要联合多靶点阻断，单药BRAF抑制剂用于BRAF突变CRC患者效果不佳，但联合多个药物阻断MAPK通路上的不同靶点显示良好疗效。免疫治疗开启dMMR患者治疗新篇章，2015 ASCO年会公布的重磅研究显示，PD-1抑制剂治疗BRAF突变合并dMMR的CRC患者也可观察到应答。

心得体会

BRAF CRC的治疗已呈现多元化趋势，单纯化疗联合EGFR单抗治疗效果有限，而强力的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗似乎安全有效，同时多靶点阻断MAPK通路在pMMR人群和免疫治疗在dMMR人群均显示了潜在的治疗机遇。

2016-2020年
描述BRAF V600E突变中国患者特征及探讨靶向治疗模式

领域背景

BRAF V600E 突变在mCRC中预后差的特点已得到公认。然而，针对中国患者，该突变类型的临床特征、常用治疗方案（尤其是靶向治疗）的疗效，仍存在数据短板。

研究成果

2017年，我们团队发表了一篇关于描述BRAF V600E mCRC的回顾性观察研究，结果发现，BRAF V600E mCRC的患者突变比率为4%且预后较差[2]。之后我们进行了另一项回顾性研究（2020年），旨在对BRAF V600E mCRC的多靶点阻断治疗进行临床分析，结果发现，接受西妥昔单抗+BRAF抑制剂（维莫非尼/达拉非尼）±曲美替尼，疾病控制率（DCR）达84.6%，无CR病例，PR 4例，SD 7例，中位PFS为6.7个月（图1）[3]。同时，在2020年ASCO大会上也公布了双靶（BRAF抑制剂+抗EGFR单抗） vs. 三靶（BRAF抑制剂+MEK抑制剂+抗EGFR单抗）用于BRAF V600E mCRC的BEACON研究，无论是双靶或三靶均优于对照组，但双靶与三靶疗效相似[4]。

图1. 回顾性研究中，多靶点阻断用于BRAF V600E突变mCRC的治疗和生存情况

心得体会

在对中国BRAF V600E mCRC的回顾性分析中，发现该人群患者预后极差、特别是在未接受强化治疗的患者中，多靶点阻断能够有效为患者带来生存获益。

2022年
探索BRAF V600E突变靶向治疗背后的耐药之谜

领域背景

EGFR与BRAF联合抑制方案，在BRAF V600E mCRC患者中展现出显著临床获益。然而，肿瘤不可避免地会对该靶向治疗产生耐药，从而限制了治疗应答率与疗效持续时间。

研究成果

2022年我们进行的一项分子研究，旨在明确BRAF V600E mCRC中与EGFR/BRAF抑制剂原发及获得性耐药相关的基因突变。结果显示，携带RNF43突变的患者相比RNF43野生型患者，更易从EGFR/BRAF抑制剂治疗中获益（87.5% vs. 37.5%，P=0.034）。获得性突变最常发生于MAPK通路相关基因，包括KRAS（G12D、Q61H/R）、NRAS（Q61L/R/K及扩增）、BRAF（扩增）与MEK1（K57T）（表1）[5]。同样的，在同期发表的BEACON大样本研究的分子分析也显示了相似的结果，无论是双靶或三靶方案，获得性突变主要集中在KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1和MET继发突变或扩增[6]。

表1. EGFR/BRAF抑制剂获得性耐药相关的基因突变


心得体会

多种基因的突变与BRAF V600E mCRC患者对EGFR/BRAF抑制剂的临床获益及耐药相关，联合靶点阻断基因为克服EGFR/BRAF抑制剂耐药提供新的治疗探索思路。

2023-2026年
丰富BRAF V600E CRC全程管理的循证证据

领域背景

CRC是中国人群重要的疾病健康负担来源之一，尤其是BRAF V600E突变患者预后更差。无论是对患者特征的描述还是耐药机制的探索，均为后续临床实践提供了重要线索，但仍缺乏足够的高质量证据支撑诊疗方案的优化与推广。

科研成果

2023年，我们中心针对255例BRAF突变的mCRC患者进行了一项真实世界研究，结果发现，其中BRAF V600E突变型患者预后更差，中位OS为18.2个月，而非V600E突变的患者为38.0个月（P=0.022），且一线强化化疗对患者的PFS和OS未产生显著改善作用[7]。2024年进行的一项Nautical注册研究（NAUTICAL CRC研究）显示，恩考非尼+西妥昔单抗的PFS（4.2个月 vs. 2.5 个月，HR=0.37，P=0.0004）显著优于对照组，OS（11.6个月 vs. 8.2个月，HR=0.55）也更长[8]。2025年全球进行的BREKWATER研究显示，对于既往未治BRAF V600E mCRC患者，恩考非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6相比于标准治疗可显著改善中位PFS（12.8个月 vs. 7.1个月，HR=0.53，P<0.0001）和OS（30.3个月 vs. 15.1个月，HR=0.49，P<0.0001）[9]。2026年我们进行了一项中国32家中心共321例BRAF V600E突变的mCRC真实世界靶向治疗研究，旨在评估不同靶向治疗和不同线数在中国真实世界中的应用结局，目前该研究正在投稿中。

心得体会

随着多年来的经验积累，包括真实世界和随机对照研究的开展，BRAF V600E CRC全程管理的循证证据得以有效丰富。特别是靶向联合在该类患者中的优异表现，极大地鼓舞了临床实践。

未来展望

CRC是中国人群肿瘤的重要负担之一，且我国BRAF V600E突变CRC患者往往发病年龄更轻、MSI-H比例偏低，在靶向治疗敏感性、肿瘤微环境等方面也与其他地区存在异质性，这些都需要更多、更具本土化的数据来验证。面向未来，我们仍需探索更多方向：首先是泛RAF抑制剂的研发，能否为逆转耐药、覆盖二类/三类突变打破现有治疗瓶颈？其次，新型靶向联合（如ERK抑制剂、SHP2抑制剂、PI3K抑制剂）的探索能否为多线治疗后的患者提供更多选择？此外，BRAF抑制剂的跨线治疗、再挑战策略同样值得深入探讨，或许能为部分患者带来更长的生存获益。

我们期待更多高质量研究数据的公布，推动BRAF V600E CRC的治疗不断向前，为中国患者带来更精准、更有效的诊疗方案。

专家简介


王晰程 教授

北京协和医院肿瘤医学中心 副主任、主任医师
中国抗癌协会罕见突变和罕见肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会大肠癌专委会 委员
CSCO结直肠癌专委会 委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会 委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 常委

参考文献
[1] 韦青,王晰程等.临床肿瘤学杂志,2016,21(03):282-286.
[2] Wang X, et al. Chin J Cancer. 2017 Oct 16;36(1):81.
[3] 许婷,王晰程等.临床肿瘤学杂志,2020,25(07):613-618.
[4] Scott Kopetz, et al. ASCO 2020.
[5] Xu T, Wang X, et al. Ther Adv Med Oncol. 2022 Jun 16;14:17588359221105022.
[6] Kopetz S, et al. Nat Med. 2024 Nov;30(11):3261-3271.
[7] Xu T, et al. Cancer Med. 2023 May;12(9):10473-10484.
[8] Xicheng W, et al. Cancer Med. 2026 Mar;15(3):e71697.
[9] Kopetz S, et al. Nat Med. 2025 Mar;31(3):901-908.

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