KRAS是人类实体瘤中最常见的致癌突变基因之一，其突变在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中扮演着核心驱动角色。长期以来，由于其独特的蛋白质结构和对GTP的皮摩尔级高亲和力，KRAS一直被视为“不可成药”的靶点。随着Sotorasib和Adagrasib两款KRAS G12C抑制剂的获批，KRAS靶向治疗终于实现了历史性突破，也由此掀起了该领域的研发热潮。然而，在KRAS突变中占比最高的亚型——KRAS G12D，目前仍缺乏获批的靶向药物，临床上存在巨大未被满足的需求。

近年来，针对KRAS G12D的靶向研究正加速推进，多种新型药物已进入临床试验阶段，并在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌中展现出令人鼓舞的早期疗效信号。近期，医学肿瘤学家Faran Polani博士与Shiraj Sen博士围绕KRAS G12D抑制剂的早期疗效信号解析与待解问题展开探讨，系统梳理了KRAS G12D抑制剂的最新临床数据，并分析了单药治疗的持久性挑战、联合治疗策略的探索方向，以及ctDNA作为生物标志物的应用前景。


从左至右依次为Faran Polani博士、Shiraj Sen博士

亮点抢先看

KRAS突变与疾病侵袭性强、治疗选择有限相关，但靶向抑制已在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌中显示出前景。

靶向RAS信号通路的Daraxonrasib在针对非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的早期研究中取得了27%~38%的缓解率，目前已推进至Ⅲ期临床研究；与此同时，更具选择性的KRAS G12D抑制剂正在评估中，其中包括Zoldonrasib，其在非小细胞肺癌中的缓解率达到30%~40%。

单药抑制剂的缓解持久性仍存疑问，目前正在研究联合治疗策略以克服耐药。

多选择性通路抑制：Daraxonrasib率先进入Ⅲ期临床研究

早期针对RAS信号通路的成功治疗策略主要集中于多选择性RAS通路抑制。其中，Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服RAS(ON)三复合物抑制剂，其特点是能够同时抑制多个KRAS突变等位基因的信号传导，而非仅靶向单一突变。在针对RAS突变型非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的早期研究中，Daraxonrasib已展现出明确的抗肿瘤活性。

在既往经治的RAS突变型非小细胞肺癌患者的Ⅰ期剂量扩展队列中，接受Daraxonrasib治疗的患者在选定剂量水平下的总体客观缓解率约为38%，中位缓解持续时间约为15个月。在转移性胰腺导管腺癌的二线治疗中，Wolpin等人报告的Ⅰ期研究数据显示，客观缓解率为27%~36%，疾病控制率超过90%，中位无进展生存期估计约为8~9个月。

基于这些令人鼓舞的结果，Daraxonrasib已推进至随机Ⅲ期临床研究。例如，Ⅲ期RASolute-302研究（NCT06625320）旨在评估Daraxonrasib单药对比标准化疗在既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中的疗效与安全性；RASolute 303研究（NCT07491445）旨在评估基于Daraxonrasib的方案用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌的疗效与安全性。

等位基因选择性抑制：KRAS G12D靶向药物百花齐放

与多选择性RAS抑制不同，等位基因选择性抑制策略聚焦于单个常见突变。近年来，多种采用不同化学和机制方法的KRAS G12D选择性药物已进入临床试验阶段，并显示出早期疗效信号。

Zoldonrasib（RMC-9805）是一种强效、口服、共价、RAS(ON) G12D选择性三复合物抑制剂，靶向RAS G12D亚型的活性GTP结合状态。在早期研究中，该药已初步显示出临床活性。在纳入既往经治的KRAS G12D突变实体瘤患者的Ⅰ期剂量递增和扩展队列中，在药理学活性剂量水平治疗的KRAS G12D突变非小细胞肺癌可评估队列中，客观缓解率约为30%~40%，且大多数患者实现了疾病控制。

除了直接的活性抑制，更多机制创新的等位基因选择性策略正在涌现。INCB161734是一种口服生物可利用的选择性KRAS G12D抑制剂，设计用于结合突变蛋白的GDP结合和GTP结合构象，从而能够持续抑制下游MAPK信号传导，不受核苷酸状态影响。ASP3082则采用靶向蛋白降解策略，通过募集泛素-蛋白酶体系统消除KRAS G12D蛋白本身，从而移除致癌信号节点，而非暂时抑制其活性。HRS-4642进一步拓展了这一领域，其是一种可逆性结合活性状态KRAS G12D的非共价抑制剂，相对于催化抑制和蛋白酶体降解，提供了差异化的药效学特征。以下为各药物的关键临床数据概览：

INCB161734

目前正在一项多中心Ⅰ期剂量递增和扩展研究（NCT06179160）中进行评估。在推荐的扩展剂量（600 mg和1200 mg每日一次）治疗的晚期或转移性胰腺导管腺癌患者中（至少有一次基线后评估），INCB161734单药治疗的总缓解率分别为23%和34%，相应的疾病控制率分别为73%和86%。在这些剂量下可评估的患者中，分别有41%和72%观察到分子学缓解，这支持了其靶向药效学活性（图1）。同时，该药联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇或改良FOLFIRINOX的联合队列初步评估显示可行性，未出现剂量限制性毒性。总的来说，NCB161734单药治疗在携带KRAS G12D突变的晚期/转移性胰腺导管腺癌患者中显示出可控的安全性、有前景的早期临床疗效以及分子缓解的证据；INCB161734联合化疗同样显示了令人鼓舞的安全性特征。


图1. INCB161734单药治疗在选定剂量下、针对有至少一次基线后扫描的胰腺导管腺癌患者的疗效结果

ASP3082

目前正在一项Ⅰ期研究中作为单药及联合改良FOLFIRINOX进行评估。在二线或三线治疗接受ASP3082（600 mg）单药治疗且至少有一次基线后扫描的患者中，客观缓解率为23%，疾病控制率为67%；在评估ASP3082联合改良FOLFIRINOX一线治疗转移性胰腺导管腺癌队列中，5例可评估患者中有3例达到确认的部分缓解，未报告剂量限制性毒性。基于暴露-疗效关系和KRAS G12D蛋白降解的证据，600 mg被选为Ⅱ期推荐剂量，并已宣布计划开展一线Ⅲ期研究（NCT07409272）。

HRS-4642

其早期临床数据在2025年ESMO大会上报告，剂量递增阶段未发现剂量限制性毒性，在纳入KRAS G12D突变胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌患者的扩展队列中观察到了肿瘤缓解和疾病控制（图2）。早期可见KRAS G12D ctDNA水平降低，但持久性仍在研究中。


图2. HRS-4642在胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌中的疗效

希望与待解：单药持久性、联合策略与生物标志物

尽管上述药物展现出令人振奋的早期疗效，但单药KRAS G12D抑制剂能否产生持久的临床获益仍是一个悬而未决的问题。令人鼓舞的是，这些疗法普遍具有良好的安全性，未发现剂量限制性毒性。

来自KRAS靶向项目的临床前和新兴临床数据表明，通过上游受体酪氨酸激酶或SHP2对RAS-RAF-MEK-ERK通路的适应性再激活，以及通过PI3K-AKT-mTOR等平行通路的代偿性信号传导，可能参与了获得性耐药。这些耐药机制为目前正在进入临床测试的联合治疗策略设计提供了依据。目前正在探索的联合方案包括：在结直肠癌等胃肠道恶性肿瘤中，联合或不联合传统化疗的EGFR靶向联合方案；在胰腺导管腺癌中，与FOLFIRINOX或基于吉西他滨的化疗骨架的联合；免疫检查点抑制剂联合治疗也正进入早期临床评估，但其临床获益仍有待明确。

此外，ctDNA正逐渐成为KRAS靶向疗法开发中的重要药效学和预后生物标志物。在胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌中，早期ctDNA动力学已与治疗反应和预后相关联，并可能最终有助于识别临床试验中的早期疗效信号。

小结

总而言之，KRAS G12D的等位基因选择性抑制已从一个长期存在的理论挑战转变为活跃的临床研究领域。与此同时，多选择性RAS抑制也取得了进展，并已率先进入Ⅲ期研究。该领域正迅速从广谱RAS通路抑制转向精准等位基因选择性靶向，目前针对不同KRAS靶向策略的多项一线Ⅲ期项目正在进行中。值得关注的是，审慎关注研究设计、患者人群、终点指标以及生物标志物的整合，对于解读研究结果、确定等位基因选择性KRAS G12D靶向策略及更广泛的RAS通路抑制，以改变胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌及其他KRAS驱动恶性肿瘤的治疗格局至关重要。

参考文献
KRASG12D Inhibitors: Understanding Early Efficacy Signals and Exploring Outstanding Questions

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