编者按

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月29日~6月2日在芝加哥隆重举行。大会期间，Ⅱ期CRDF-004试验的中期分析结果成为消化系统肿瘤专场备受关注的焦点之一。该研究首次报告了选择性PLK1抑制剂Onvansertib联合FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效与安全性数据。

研究结果显示，Onvansertib 30 mg联合治疗组ORR达72.2%，且未出现非预期毒性。CRDF-004研究的主要作者，西南肿瘤学协作组（SWOG）胃肠道（GI）转化医学小组委员会主席、南加州大学诺里斯癌症中心Heinz-Josef Lenz教授指出，若该结果在Ⅲ期研究中得到验证，将为超过半数RAS突变mCRC患者提供一种联合治疗新选择。


Heinz-Josef Lenz教授
南加州大学诺里斯综合癌症中心
CRDF-004研究的主要作者

研究要点总结

Ⅱ期CRDF-004试验的中期结果显示，Onvansertib联合标准化疗和贝伐珠单抗，作为RAS突变型mCRC患者的一线治疗方案，显著提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且安全性可控。

数据显示，在接受30 mg Onvansertib联合FOLFIRI及贝伐珠单抗治疗的患者中，ORR达72.2%，而FOLFIRI联合贝伐珠单抗对照组的ORR仅为42.1%；此外，30 mg Onvansertib联合治疗组的中位PFS尚未达到，而对照组的中位PFS为10.97个月。

试验研究人员指出，该研究结果支持开展Ⅲ期临床试验，以进一步阐明Onvansertib在RAS突变型mCRC患者中的临床价值。

研究一览

研究背景

RAS突变型mCRC患者的治疗选择十分有限。过去二十年来，化疗联合贝伐珠单抗（Bev）一直是标准的一线治疗方案，但这部分患者的预后仍然较差。Onvansertib是一种选择性PLK1抑制剂，此前已在二线治疗中证实与化疗具有协同效应。本次开展的Ⅱ期随机试验（CRDF-004）旨在评估Onvansertib联合标准治疗（SoC：FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠单抗）一线治疗RAS突变型mCRC的疗效与安全性。

研究方法

初治的KRAS或NRAS突变型mCRC患者被随机分配至单纯标准治疗组（SoC）或标准治疗联合Onvansertib（20 mg或30 mg）组。主要研究终点为由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的ORR。关键次要终点包括PFS、缓解持续时间（DoR）和安全性。PFS由BICR和研究者评估相结合进行评估。结果以意向治疗人群（ITT）为分析对象。

研究结果

截至2026年1月22日数据截止，共入组110例患者，中位随访时间约为10个月。各治疗组基线特征相对均衡。

01、ORR

FOLFIRI+Bev对照组ORR为42.1%（n=8/19，95%CI：20.3~66.5）、FOLFOX+Bev对照组为44.4%（n=8/18，95%CI：21.5~69.2）、联合对照组为43.2%（SoC：n=16/37，95%CI：27.1~60.5），与这三组对比，Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev组的ORR数值上更高，为72.2%（n=13/18，95%CI：46.5~90.3）。Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev对比SoC组，确认ORR的P值为0.051。

6个月ORR：Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev组为55.6%（n=10/18，95%CI：30.8~78.5），FOLFIRI+Bev组为21.1%（n=4/19，95%CI：6.1~45.6），两组对比P值为0.045。

02、PFS

FOLFIRI+Bev组为10.97个月（95%CI：7.52~NR）、FOLFOX+Bev组为9.89个月（95%CI：9.43~NR）、SoC组为10.97个月（95%CI：9.43~15.44）。Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev组的中位PFS尚未达到（95%CI：9.72~NR）。Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev组对比FOLFIRI+Bev组的PFS HR为0.38（95%CI：0.12~1.17）；对比SoC组的PFS HR为0.37（95%CI：0.13~1.02；P=0.048）。

12个月PFS率：Onvansertib 30 mg+FOLFIRI+Bev组为61.9%（95%CI：40.1~95.8），而FOLFIRI+Bev组为28.4%（95%CI：9.3~86.9），SOC组为30.1%（95%CI：13.8~65.7）。

03、安全性

Onvansertib耐受性良好，未观察到新的毒性；最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少症。药代动力学数据支持继续推进Onvansertib 30 mg联合FOLFIRI+Bev的治疗方案。

研究结论

Onvansertib联合FOLFIRI及贝伐珠单抗作为RAS突变型mCRC的一线治疗方案，展现出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性。这些数据不仅支持其进入后续临床开发，更为即将开展的Ⅲ期确证性研究提供了坚实依据。

研究者说

该研究主要作者、南加州大学诺里斯综合癌症中心Heinz-Josef Lenz教授表示：“本研究获得了极具前景的试验数据。如果这些数据能在后续Ⅲ期临床试验中得到验证，将有望改变目前的治疗模式，即可以在不增加毒性负担的前提下引入onvansertib联合治疗。这对于约占mCRC一半以上的RAS突变人群而言，意义重大”。

Lenz教授指出，尽管约40%~50%的CRC患者存在RAS基因突变，但由于突变亚型繁多，因此无法使用单一药物治疗该疾病。例如，KRAS G12C突变型mCRC可使用sotorasib联合panitumumab治疗，但这种突变仅发生于约9%的患者中。

“mCRC抑制剂的研发一直受到毒性的限制和挑战。鉴于特异性抑制剂必须联合应用，我们需要更多能够覆盖不同RAS突变、且无明显临床剂量限制性毒性的治疗选择。”Lenz教授强调。

Onvansertib的独特机制在于其靶向PLK1——该分子在各类RAS突变型肿瘤中均调控细胞生长。目前，该药已获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格认定，用于KRAS突变型mCRC的二线治疗。

“令人鼓舞的是，除化疗本身引起的毒性外，研究并未观察到额外的中性粒细胞减少或血液学毒性。”Lenz教授补充道。他表示，CRDF-004研究团队将继续随访并完善PFS及缓解持续时间数据，相关结果将在不久的将来公布。

参考文献：
[1]Heinz-Josef Lenz, et al. 2026 ASCO Annual Meeting, Abstract 3510, J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3510).

[2]https://dailynews.ascopubs.org/do/first-line-onvansertib-standard-care-improves-antitumor-activity-ras--mutated-mcrc. 

摘要原文

Onvansertib plus standard-of-care chemotherapy plus bevacizumab in first-line RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Interim results from the phase 2 randomized CRDF-004 trial. 

BACKGROUND:

Patients with RAS-mutated mCRC have limited treatment options. Chemotherapy in combination with bevacizumab (Bev) has been the standard first-line treatment for the past two decades, yet the prognosis for these patients remains poor. Onvansertib (Onv), a selective PLK1 inhibitor, has previously demonstrated synergy with chemotherapy in the second line setting. The Phase 2 randomized CRDF-004 trial evaluated onvansertib plus standard-of-care (SoC; FOLFIRI or FOLFOX with Bev) in as first-line RAS-mutated mCRC. 

METHODS: 

Patients with first-line KRAS or NRAS mutant mCRC were randomized to SoC alone or SoC plus onvansertib (20 mg or 30 mg). The primary endpoint was objective response rate (ORR) as determined by a blinded-independent central review (BICR) using RECIST v1.1. Key secondary endpoints included progression-free survival (PFS), duration of response, and safety. PFS was assessed by BICR and investigator assessments combined. Results are presented in the intent-to-treat population (ITT).

RESULTS: 

At the data cutoff of 22 Jan 2026,110 patients were randomized with a median follow up of approximately 10 months. Baseline characteristics were relatively balanced across arms. Onv 30 mg + FOLFIRI + Bev demonstrated numerically higher ORR (n = 13/18, 72.2%, 95% CI: 46.5, 90.3) compared with the FOLFIRI + Bev control arm (n = 8/19, 42.1%, 95% CI: 20.3, 66.5), the FOLFOX + Bev control arm (n = 8/18, 44.4%, 95% CI: 21.5, 69.2) and the combined control arms (SoC: n = 16/37, 43.2%, 95% CI: 27.1-60.5). Onv 30mg + FOLFIRI + Bev demonstrated a p-value of 0.051 for confirmed ORR vs. SoC; and a p-value of 0.045 for the 6-month ORR compared to FOLFIRI + Bev (n = 10/18, 55.6%, 95% CI: 30.8-78.5 vs. n = 4/19, 21.1%, 95% CI: 6.1-45.6, respectively). The median PFS for the control arms was 10.97 months (95% CI: 7.52, NR) for FOLFIRI + Bev, 9.89 months (95% CI: 9.43, NR) for FOLFOX + Bev and 10.97 months (95% CI: 9.43-15.44) for the combined SoC arms. The median PFS in the Onv 30mg+ FOLFIRI + Bev arm was not reached (95% CI: 9.72-NR). The PFS HR of 30mg + Onv +FOLFIRI + Bev vs FOLFIRI + Bev was 0.38 (95% CI: 0.12-1.17) and vs SoC was 0.37 (95% CI: 0.13-1.02, p = 0.048). The clinical benefit from Onv treatment was further evidenced by the 12-month PFS rates, 61.9% (95% CI: 40.1, 95.8) in the Onv 30 mg + FOLFIRI + Bev arm vs. 28.4% (95% CI: 9.3, 86.9) in the FOLFIRI + Bev arm, and 30.1% (95% CI: 13.8-65.7) in the SoC. Onvansertib was well tolerated, with no unexpected toxicities observed; the most common grade ≥3 adverse event was neutropenia. PK data support moving forward with the onvansertib 30mg dose with FOLFIRI + Bev.

CONCLUSIONS:

Onvansertib plus FOLFIRI and bevacizumab demonstrated improved antitumor activity and manageable safety in first-line RAS-mutated mCRC. These results support further clinical and support planned confirmatory Phase 3 evaluation. 

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