编者按

胃癌腹膜转移预后不良，即便是采用静脉紫杉醇联合S-1（一种口服氟尿嘧啶类药物）的治疗方案，患者生存获益依然有限。虽然腹腔内注射紫杉醇可实现局部高浓度给药，但其能否提高生存率，尚未在Ⅲ期随机临床试验中得到证实。为此，上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授团队牵头开展了DRAGON-01 Ⅲ期临床研究，旨在评估在上述双药方案基础上联用腹腔注射紫杉醇的疗效。结果显示，联合腹腔内给药策略可显著提高患者的总生存期（OS），且不会增加严重的毒性反应，这可能为腹腔内治疗胃癌腹膜转移提供了极具前景的一线治疗新选择。该研究结果近期发表于JAMA Oncology杂志，本文将对其研究设计及主要发现进行详细阐述。

研究背景

腹膜转移是晚期胃癌常见的扩散模式，预后极差，即使接受标准全身治疗，中位生存期仍仅为5~11个月。主要指南推荐一线全身化疗，必要时联合靶向药物或免疫疗法，但腹膜转移仍是导致治疗失败的主要原因。为了克服药物在腹膜病灶中渗透性有限的问题，研究者提出了腹腔内（IP）灌注紫杉醇联合全身治疗的策略。既往在中国人群中开展的Ⅱ期研究已证实了该方案的可行性及初步疗效，并为本次Ⅲ期临床试验的设计提供了依据。值得注意的是，既往唯一一项Ⅲ期研究（PHOENIX-GC）将相同腹腔给药方案与另一种全身化疗方案（S-1联合顺铂）进行比较，但两组的OS差异无统计学意义。因此，需要开展一项严格设计的验证性研究，明确腹腔化疗的生存获益。基于此，研究者们开展了DRAGON-01 Ⅲ期研究，旨在验证以下假设：相较于静脉紫杉醇联合S-1方案，在此基础上联用腹腔内紫杉醇可显著改善胃癌腹膜转移患者的OS。

研究设计

研究设计、研究地点和受试者：DRAGON-01是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期优效性临床试验，在中国9家医院开展。患者入组时间为2017年5月~2022年3月，数据截止日期为2025年3月11日。研究纳入经腹腔镜证实存在腹膜转移、无腹膜外转移，且既往未接受系统治疗的成年胃腺癌患者。

腹腔镜确诊腹膜转移后，患者按2:1的比例随机分组，分别分配至IP组（腹腔注射紫杉醇联合静脉注射S-1）或PS组（静脉注射紫杉醇联合S-1）。

干预措施：IP组接受静脉紫杉醇（50 mg/m²，第1天和第8天给药）、同时腹腔注射紫杉醇20 mg/m²，S-1（80 mg/m²，第1~14天口服给药）治疗。PS组接受静脉紫杉醇（70 mg/m²，第1天和第8天给药）和S-1（80 mg/m²，第1~14天口服给药）治疗。两组均以21天为一个治疗周期。

主要终点指标：主要终点为OS。次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。

研究结果

研究共筛选了246例经腹腔镜确诊的胃癌腹膜转移患者，其中238例（96.7%）按2:1比例随机分配至IP组（158例[66.4%]）或PS组（80例[33.6%]）。在开始方案治疗前，16例（6.7%）患者未接受既定干预，因此，最终纳入改良意向性治疗（mITT）疗效分析的人群共计222例（IP组148例[66.7%]；PS组74例[33.3%]）。中位随访时间为72.2个月（四分位间距[IQR]，50.8~80.2个月）。

腹腔内紫杉醇联合传统全身治疗可显著延长胃癌腹膜转移患者的OS和PFS

截至数据截止日期，IP组与PS组分别有132例（89.2%）和69例（93.2%）患者死亡。IP组的中位OS为19.4个月（95%CI：17.1~22.9），PS组为13.9个月（95%CI：10.3~16.1）（HR=0.67；95%CI：0.50~0.90；P=0.01）。IP组1年、2年和3年OS率分别为69.6%、37.2%和25.0%，而PS组分别为54.1%、20.3%和12.2%。针对全分析集（n=238）的事后敏感性分析也验证了上述结果（HR=0.68，95%CI：0.51~0.90；P=0.01）。此外，IP组的中位PFS也显著更长（11.2个月 vs 7.2个月；HR=0.72，95%CI：0.54~0.96；P=0.02；图1）。


图1. 基于Kaplan-Meier法估计的OS和PFS。（A）mITT人群的OS。（B）mITT人群的PFS。

事后亚组分析显示，各预设亚组间不存在显著异质性（图2）。在校正研究中心效应后，OS（HR=0.65，95%CI：0.48~0.87；P=0.004）与PFS（HR=0.71，95%CI：0.54~0.95；P=0.02）的治疗效应估计值均未发生改变。


图2. OS治疗效果的亚组分析森林图。

对mITT人群的OS进行了事后探索性亚组分析。采用未分层的Cox比例风险模型计算各亚组的HR及95%CI。预设亚组包括：性别、年龄（<65岁 vs. ≥65岁）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（0 vs. 1）、腹膜转移分型（P1a vs. P1b vs. P1c）、腹膜癌指数（PCI，1~10 vs. 11~20 vs. 21~39）、主要组织学类型（管状腺癌/低分化腺癌 vs. 印戒细胞癌/黏液腺癌）及腹水量（≤300 mL vs. >300 mL）。分析显示，治疗与任一亚组之间均不存在显著的交互作用（交互作用P均>0.05）。

IP组的中位总治疗周期数为12个（IQR，8~20），PS组为8个（IQR，4~15）。治疗终止的主要原因是疾病进展、不可耐受的毒性反应或输液港相关并发症。IP组的中位相对剂量强度为86.1%~91.1%，PS组为91.8%~95.8%。IP组有95例（64.2%）患者，PS组有18例（24.3%）患者降级至维持治疗。

探索性分析显示，在基线腹膜细胞学阳性的患者中，IP组的细胞学转阴率显著高于PS组（83.6% vs. 52.6%，P=0.001）。IP组有更多的患者接受了二次腹腔镜探查（62.2% vs. 54.1%）及转化手术（50.7% vs. 35.1%，P=0.04），手术时机分别位于随机分组后5.2个月（IQR，3.3~6.6）和4.3个月（IQR，3.5~5.1）。IP组和PS达到R0切除的比例相当（84.0% vs. 84.6%）。在切除的原发肿瘤中，IP组18.7%的患者达到主要病理缓解（MPR），占全队列的9.5%；PS组分别为34.6%和12.2%。探索性分析显示，IP组接受转化手术患者的中位OS为33.1个月（95%CI：26.6~39.3），PS组为18.8个月（95%CI：16.0~41.4）；未接受转化手术的患者的中位OS分别为11.1个月和10.0个月（图3）。


图3. 按转换手术状态划分的OS。

安全性

两组均未发生治疗相关死亡（表1）。IP组与PS组分别有57例（38.5%）和31例（41.9%）患者发生了3~4级不良事件。常见的3~4级血液学毒性包括白细胞减少（IP组21.6% vs. PS组24.3%）、中性粒细胞减少（19.6% vs. 23.0%）、贫血（11.5% vs. 14.9%）及血小板减少（5.4% vs. 8.1%）。在非血液学毒性反应中，IP组和PS组分别有7.4%和9.5%发生3~4级疲乏。IP组与PS组2级脱发（CTCAE最高分级）的发生率分别为8.1%。IP组有40例（27.0%）患者出现输液港相关并发症，其中10.8%需手术干预；大多数并发症发生在试验早期。两组转换手术后的术后并发症（Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级）发生率相当（IP组28.0% vs. PS组26.9%），且无术后死亡病例。

表1.mITT人群中最常见的不良事件。

研究结论

此项随机临床试验证实，腹腔内注射紫杉醇联合全身化疗可显著提高伴有腹膜转移的胃癌患者的生存率，且毒性反应可接受。该结果为腹腔内治疗胃癌腹膜转移的提供了积极的循证依据；然而，由于该化疗方案并非目前的一线标准方案，仍需开展更多随机对照试验，进一步明确腹腔给药疗法在联合免疫、靶向等现代胃癌综合治疗中的价值。

参考文献：Yan C, et al. Intraperitoneal and Intravenous Paclitaxel Plus S-1 for Gastric Cancer With Peritoneal Metastasis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2026 May 21:e261347. 

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