食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，因其高发病率和致死率，严重威胁着人类的生命健康。近年来，食管癌的治疗决策正朝着更加个体化的方向迈进。以PD-L1、HER2、Claudin18.2以及微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）等为代表的生物标志物驱动疗法，正逐步改变食管癌的治疗格局。然而，现有生物标志物仍存在重要局限性。大多数生物标志物仅能提供肿瘤生物学的静态特征，一旦治疗启动，便难以持续提供可用于动态决策的信息。在此背景下，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的动态生物标志物，受到了广泛关注。ctDNA是肿瘤细胞在凋亡、坏死或主动分泌过程中释放至外周血的游离DNA片段，能够实时反映肿瘤的基因组演变。近期，医学肿瘤学家Billy Down博士与Richard Owen博士围绕ctDNA在食管癌中的应用现状与发展前景展开了深入探讨。


从左至右依次为Billy Down博士、Richard Owen博士

亮点抢先看

ctDNA是食管癌中一种强效的预后生物标志物，能够识别出疾病进展或复发风险高的患者，即使在临床分期良好且影像学达到完全缓解的患者中同样具有价值。

ctDNA的动态变化有望优化风险分层、指导器官保留策略，并为调整治疗策略提供早期反馈。

下一步的关键研究方向是开展基于微小残留病灶（MRD）状态指导的升阶梯与降阶梯治疗策略研究，以验证ctDNA指导临床决策的可行性与价值。

基线及新辅助治疗后的ctDNA：
术前风险分层与疗效预测

诊断时可检测到的ctDNA与较差的无病生存期和总生存期相关，通常提示存在隐匿性微转移灶。在传统风险因素（如肿瘤大小、淋巴结负荷及组织学特征等）之外，基线ctDNA状态可提供额外的风险信息。在一项针对Ⅰ~Ⅱ期食管鳞状细胞癌的队列研究中[1]，术前ctDNA阳性在两个队列中预测T2N0期疾病存在隐匿性淋巴结转移的比例分别高达88.9%和100%。进一步将ctDNA状态纳入基于美国国家综合癌症网络（NCCN）指南定义的高风险特征模型后，可改善对T2N0期食管鳞状细胞癌患者隐匿性淋巴结转移的预测能力（曲线下面积从0.66提升至0.91，P=0.048）。这一结果凸显了ctDNA在增强术前风险分层和识别可能从强化治疗中获益的患者方面的潜力。在此背景下，基线ctDNA阳性有助于识别出具有生物学高危风险因素的患者群体，这类患者可能需要强化新辅助治疗策略。反之，若ctDNA阴性同时伴有其他低风险特征时，则可界定出风险较低的患者群体，进而促使临床考虑器官保留策略或避免新辅助治疗。

新辅助治疗后，ctDNA检测有助于识别出存在MRD的患者，这类患者的复发风险显著更高，且与更差的无复发生存期和总生存期相关[2-4]。在此阶段持续保持ctDNA阳性的患者可能代表存在治疗耐药性疾病，由此可引发一系列临床问题：在辅助治疗阶段是否应继续使用相同的全身治疗方案？甚至是否应推迟手术以进行二线新辅助治疗？相反，在PANDA和ICONIC研究中，新辅助治疗期间ctDNA清除与预后改善相关。在此情形下，ctDNA状态支持在辅助治疗阶段增加相同全身治疗的周期[5、6]。

这些发现提示，ctDNA评估可能有助于区分有利和不利的肿瘤生物学行为，对治疗转换、强化治疗和器官保留策略具有潜在影响。

MRD检测：
术后复发预测与辅助治疗决策

术后ctDNA检测阳性是存在MRD的直接证据，与较差的无复发生存期和总生存期相关。相较于影像学证据，术后可检测到的ctDNA往往能提前数月预测复发[2-7]。系列监测研究显示，与ctDNA持续阳性相比，术后ctDNA清除与更好的预后相关。重要的是，即使在病理学缓解良好的亚组中，ctDNA仍能提供独立的预后信息。在preSINO研究中，无论内镜及内镜超声引导下细针穿刺评估结果是阴性还是阳性，ctDNA阳性均与显著更高的12个月复发率相关（28% vs. 5.3%），这表明ctDNA可能捕捉到局部检查未能发现的系统性风险[8]。此外，CheckMate-577研究也观察到，达到病理完全缓解但术后ctDNA检测阳性的患者，其无复发生存期同样显著更差[9]。

目前，多项研究正致力于探索术后ctDNA状态对治疗与监测决策的指导价值。其中，DECIPHER研究纳入术后ctDNA阳性的HER2阳性胃食管癌患者，在辅助治疗阶段给予德曲妥珠单抗（T-DXd），旨在改善高危人群的疾病控制。类似地，TRINITY研究将术后ctDNA阳性的HER2阳性胃食管癌患者随机分配至标准FLOT方案组或T-DXd联合卡培他滨或5-FU方案组（NCT06253650）。在胃癌治疗领域，MRD-GATE研究的中期结果显示，D2胃切除术后基于ctDNA指导的降阶梯辅助治疗策略具有可行性——对于ctDNA阴性的胃癌患者，可在减少化疗使用的同时维持无病生存期[10]。这些研究的信号将为探索更大规模随机、对照的升阶梯与降阶梯治疗试验的研究设计提供重要参考。

转移性疾病：
ctDNA无创追踪肿瘤演化

除了监测疾病进展和治疗反应外，ctDNA还能揭示转移性疾病中肿瘤生物学的演变的动态信息。基于血浆的检测能够以非侵入方式检测新出现的耐药克隆，从而实现治疗期间的纵向评估。例如，一项针对GuardantINFORM数据库的回顾性分析显示，Guardant360 ctDNA检测可于基线时检测到HER2扩增，并在部分患者接受HER2靶向治疗后，成功检测到疾病进展时的表达缺失[11]。该研究表明，治疗期间监测ctDNA能够以非侵入、实时、连续的方式追踪肿瘤演变，从而为治疗决策提供重要支持。

ctDNA评估的局限性

尽管ctDNA技术已取得重大进展，但其在常规临床实践中的应用仍尚未普及。这一现状背后存在多方面限制：

基因组复杂性带来的检测挑战。食管癌是一种基因组高度复杂的疾病，具有显著的染色体不稳定性、拷贝数变异和明显的肿瘤内异质性。加之不同肿瘤之间DNA脱落程度存在差异，导致早期疾病和MRD的阴性结果难以可靠解读。与具有高频率且可预测突变谱的癌症不同，由于难以检测和解读低频变异，肿瘤未知型（tumor-naive）检测的灵敏度显著降低。

意义未明的克隆性造血（CHIP）的干扰。CHIP在老年患者和有长期吸烟史的人群中较为常见，其产生的非肿瘤突变引入血浆测序结果可能导致假阳性，进一步限制ctDNA检测的灵敏度和特异度。

缺乏前瞻性随机研究证据。目前尚缺乏前瞻性随机研究证明ctDNA指导的升阶梯和降阶梯治疗策略能够改善生存、降低毒性或实现安全的器官保留。在此类数据出现之前，MRD背景下的ctDNA仍是一种强效的预后性生物标志物，但在临床实践中尚未被验证可用于改变治疗决策。

小 结

ctDNA在食管癌的预后判断、风险分层和复发预测方面已展现出重要价值。然而，食管癌的基因组复杂性、检测灵敏度的局限性以及意义未明的克隆性造血等混杂因素为其临床应用带来了挑战。展望未来，ctDNA的关键发展方向应从前期的预后关联、风险分层和复发预测，转向以MRD为核心的前瞻性决策验证。具体而言，基于ctDNA状态指导的升阶梯与降阶梯治疗策略研究，有望评估根据ctDNA结果能否安全地优化新辅助及辅助治疗、指导器官保留策略，并完善监测方案。这将是推动ctDNA进入食管癌精准诊疗实践的关键路径。

参考文献
[1]Hong TH, Jeong JG, Park SY, et al. Preoperative circulating tumor DNA detection and risk stratification in esophageal squamous cell carcinoma.
JAMA Surg. 2026;161(4):370-379.
[2]Ococks E, Sharma S, Ng AWT, Aleshin A, Fitzgerald RC, Smyth E. Serial circulating tumor DNA detection using a personalized, tumor-informed assay in esophageal adenocarcinoma patients following resection. Gastroenterology. 2021;161(5):1705-1708.e2.
[3]Zaanan A, Didelot A, Broudin C, et al. Longitudinal circulating tumor DNA analysis during treatment of locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the PLAGAST prospective biomarker study. Nat Commun. 2025;16(1):6815.
[4]Huffman BM, Aushev VN, Budde GL, et al. Analysis of circulating tumor DNA to predict risk of recurrence in patients with esophageal and gastric cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6(6):e2200420.
[5]Verschoor YL, van de Haar J, van den Berg JG, et al. Neoadjuvant atezolizumab plus chemotherapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 2 PANDA trial. Nat Med. 2024;30(2):519-530.
[6]Gordon A, Challoner B, Athauda A, et al. Primary results of the ICONIC phase 2 trial of perioperative FLOT plus avelumab (FLOT-A) in operable oesophagogastric adenocarcinoma (OGA). J Clin Oncol. 2023;41:4s (suppl; abstr 446).
[7]Leal A, van Grieken NCT, Palsgrove DN, et al. White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer. Nat Commun. 2020;11(1):525.
[8]Yang Y, Liu Z, Wong I, et al. Detecting residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma: the prospective multicentre preSINO trial. Br J Surg. 2025;112(2):znaf004.
[9]Lander EM, Aushev VN, Huffman BM, et al. Circulating tumor DNA as a prognostic biomarker for recurrence in patients with locoregional esophagogastric cancers with a pathologic complete response. JCO Precis Oncol. 2024;8(8):e2400288.
[10]Liu L, Li S, Ou H, et al. Feasibility of circulating tumor DNA-based minimal residual disease (ctDNA-MRD)-guided adjuvant chemotherapy in patients with stage II-III gastric cancer (GC): an adaptive trial (MRD-GATE). J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 4061).
[11]Chakrabarti S, Bucheit L, Saha J, et al. HER2-directed therapy following ctDNA-identified ERBB2 amplification in patients with advanced gastroesophageal cancer: exploration of real-world outcomes. ESMO Gastrointest Oncol. 2024;4:100056.

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