KRYSTAL-1研究结果显示，接受双联疗法治疗的患者（N=94）的ORR为34%（95%CI：25%~45%）(图1)。其他数据显示，患者的中位总生存期为15.9个月（95%CI：11.8~18.8），且没有治疗相关的不良反应（AEs）导致adagrasib停药。

图1.KRYSTAL-1研究的主要疗效数据

Rona Yeager医生表示，adagrasib和西妥昔单抗联合治疗在经过多线肿瘤的KRAS -G12C突变结直肠癌（CRC）患者中显示了比较有前景的疗效，为靶向CRC RAS迎来了新时代。“由于存在KRAS突变，这些患者无法使用EGFR抑制剂。FDA批准该组合为他们提供了一种新的治疗方法。总体而言，这种联合方案的耐受性良好，大多数患者能快速起效，有望为在CRC中靶向RAS提供一种新的范例。”

Yaeger医生：通过这项批准，我们为KRAS  G12C突变型结直肠癌患者提供了一种治疗方法。这意味着这些患者有了靶向治疗选择，也为靶向RAS打开了大门，这是一个很重要的目标，因为KRAS突变和NRAS突变很常见。约45%的CRC患者伴KRAS突变，这是一种非常难以靶向的蛋白质。Adagrasib专门针对KRAS G12C突变，这为具有该突变的患者提供了一种选择，并提供了一种范例，有望在未来靶向更多的RAS突变。

Yaeger医生：KRYSTAL-1是一项大型Ⅰ/Ⅱ期多重扩展队列研究，旨在观察adagrasib在具有KRAS G12C突变的不同实体瘤患者中的安全性疗效。其中一部分扩展队列包括了接受adagrasib单药治疗以及接受adagrasib与西妥昔单抗联合治疗的患者队列。此次FDA的这一批准正是基于adagrasib和西妥昔单抗联合治疗CRC患者队列的数据。我有幸参与了这部分研究的合作。

Yaeger医生：在联合队列中，接受adagrasib和西妥昔单抗联合治疗的患者的缓解率为34%，中位缓解持续时间为5.8个月。中位PFS为6.9个月，患者经历的中位生存期超过一年。这些都是有意义的结果。几乎所有患者都有临床获益。在这个大量经治的人群中，该结果非常有意义。

当两种药物联合使用时，没有观察到任何新的安全性事件。西妥昔单抗最常与皮疹有关，也可引起腹泻或某些电解质紊乱，这些是常见的AE。adagrasib也会引起一些胃肠道毒性。在这项研究中，3级或更高级别的治疗相关毒性发生率为27.7%（表1）。

表1. adagrasib和西妥昔单抗联合治疗的毒性事件

Yaeger医生：对于有KRAS G12C突变的患者来说，有了新的治疗选择固然很好，然而随着时间的推移，患者会产生耐药性。在几乎所有病例中，靶向治疗都会产生耐药性。似乎耐药性很大程度上是通过重新激活该通路来介导的，因此尽管有了靶向治疗药物，肿瘤仍可以产生新的改变来激活该通路。

就未来的需求而言，我们必须找到解决这个问题的方法。未来也许能够找到一种可以预防或延缓耐药性的药物，或者可能有一种方法可以对这些治疗组合进行排序。随着KRAS G12C和RAS抑制剂的开发，许多研究都在关注这一领域，探索最佳的治疗组合以及如何安排治疗顺序等。也许我们能够从肺癌中吸取教训，他们能够给予连续的靶向治疗。

Yaeger医生：最重要的是，对于所有转移性结直肠癌患者，都应进行基因组检测。生物标志物检测可以识别出可能对该治疗有反应的患者。此外，KRAS突变很重要，因为这些药物对KRAS G12C突变具有选择性。很高兴我们有了这种新的治疗组合，希望能够继续在该领域继续开发，并研究一些比KRAS G12C更常见的其他RAS突变。

KRAS G12C突变发生在大约3%~4%的CRC病例中，既往研究表明这类患者的预后很差。adagrasib和西妥昔单抗联合为他们提供了一种新的靶向治疗。其他有可能获得批准的药物包括，Ⅲ期CodeBreak300试验正在研究的sotorasib和帕尼单抗联合。Sotorasib是另一种KRAS G12C抑制剂，其作用机制与adagrasib类似，它与EGFR抗体帕尼单抗的联合也可能获FDA批准。

参考来源1.FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. FDA. June 21, 2024. Accessed August 14, 2024. bit.ly/4f31swm2.Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and safety of adagrasib plus cetuximab in patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer.Cancer Discov. 2024;14(6):982-993. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217