肿瘤瞭望消化时讯

岂有此“例”丨陈颖教授：一例初治结肠癌多发肝转移患者2次达到NED的病例分享

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编者按：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。

本期《岂有此“例”》聚焦中国医科大学附属第一医院陈颖教授分享的一例结肠癌多发肝转移患者经多线治疗后两次达到无疾病证据（NED）状态的案例，希望能够为此类患者的治疗提供参考，拓宽治疗路径。

病例再现

1.患者信息

  • 患者,女性，59岁，ECOG 1分。

  • 2021年4月20日体检行腹部超声提示肝内低回声结节。

  • 4月27日于外院行肝脏增强MRI，显示肝脏多发转移瘤（图1），较大者约2.7×3.1×2.8 cm。

  • 5月8日在外院行肠镜检查，显示乙状结肠距肛18~20 cm见一隆起型肿物，占管腔1/3周，周围黏膜呈结节状环堤隆起，质地脆，触之易出血。

  • 肠镜病理显示为乙状结肠腺癌。

  • 免疫组化：HER-2(0)，MLH1(+)，MSH2(+)。MSH6(+)，PMS2(+)。多基因检测显示KRAS第2外显子错义突变，未检测到MSH-H，PD-L1表达CPS阳性，CPS≥1（CPS=2），TPS＜1%。

  • 临床诊断为乙状结肠腺癌T4N+M1，IV期，肝脏见7个病灶，CEA>1000 ng/ml，CRS评分4分，高危险分层。

图1. 患者初始影像学检查（2021年4月27日）图像

2.治疗过程

（1）一线治疗

  • 2021年5月12日，给予患者Capox+贝伐珠单抗治疗2周期后，肝转移灶即明显缩小（图2），疗效达PR，肿瘤标志物较基线时明显下降（表1）。
但是，患者在1周期治疗后出现2级骨髓抑制，第2周期出现3级骨髓抑制，予以长效升白预防治疗后，后续未再出现2级以上骨髓抑制，予以足量Capox双药化疗8周期，贝伐珠单抗7周期。

图2. 患者一线治疗后（2021年5月21日）的影像学检查图像

表1. 患者肿瘤标志物检查数据

  • 多学科MDT会诊
患者在笔者医院进行了多学科会诊。会诊建议为：考虑该患者乙状结肠局部病灶可以根治性手术切除，但肝脏多发转移，CRS评分4分，属高危险分层，所以暂不建议手术治疗，仍以全身性治疗为主，继续予以Capox化疗1周期。

（2）手术治疗

  • 12月21日，该患者在外院行肠镜进肛门20 cm见2 cm溃疡，周围黏膜结节样隆起，纳米碳黏膜下肽夹一枚定位，次日于外院行直肠Dixon+肝部分切除+RFA。    

  • 术后于2022年1月再次给予Capox治疗1周期，后续给予单药卡培他滨维持性化疗。

  • 2022年3月30日患者来笔者医院复查，检查结果显示肿瘤标志物正常，腹部增强CT及肝脏增强MRI未示见异常（图3）。

图3. 2022年3月30日影像学检查

  • 停药随访
患者围术期接受了足疗程化疗，达到影像学NED，血检MRD阴性，后续予以停药观察。直到2022年6月复查未见影像学复发，但CEA出现异常，为5.86 ng/nl。
  • 肝脏出现新发转移灶
2022年9月复查发现肝脏新发转移灶（图4），CEA持续升高为19.78 ng/nl，术后第3次MRD阳性，至此一线至疾病进展时间（TTP）达17个月。

图4. 2022年9月复发影像学图像

（3）二线治疗

  • 2022年9月起开始予以mXELIRI+贝伐珠单抗二线治疗，期间因疫情原因于外院规律治疗。

  • 2023年1月4日于北京行介入治疗，肝S8肿瘤消融1次，肝动脉栓塞两次，灌注三次（奥沙利铂＋5FU）。

  • 2023年3月外院复查影像学提示肝脏病灶达CR，但CEA仍高达41 ng/nl。

（4）三线治疗

  • 2023年5月该患者于外院前后肝部消融确诊2个肿瘤+3个疑似肿瘤，经过5次介入+5次灌注化疗（奥沙利铂+5FU）+2次静滴贝伐珠单抗，CEA降至5.44 ng/ml。此时患者因体力不佳，未再进一步行抗肿瘤治疗。

  • 后续患者定期复查，截至目前患者体力较前恢复，2024年9月28日复查暂无复发转移征象，CEA、CA125、CA199均在正常范围内，MRD结果暂未回示。

陈颖 教授

中国医科大学附属第一医院

  • 肿瘤内科，医学博士，主治医师

  • CSCO青年专家委员会 常委

  • 中国老年医学会肿瘤康复分会委员

  • 辽宁省细胞生物学学会遗传性肿瘤学会理事

  • 辽宁省细胞生物学学会肿瘤营养学会理事

  • 辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会委员

  • 辽宁省腹部肿瘤委员会委员

  • 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员

  • 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员

  • 主持辽宁省科技厅课题1项

病例小结与思考

该病例初诊即为结肠癌多发肝转移，CRS评分4分，考虑其转移病灶较多，风险分层高，对于部分初诊无法达到NED状态的肝转移患者，经过系统的综合治疗后，即转化治疗，可转为适宜手术切除或达到NED。
患者术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似，此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。因此对于该患者予以全面评估后，以全身治疗为主，基于治疗的反应来动态制定后续的局部治疗方案，而MDT正是通过根据原发病灶有无症状、肝转移瘤的手术难度以及肿瘤特异性综合考量，为患者制定精准的治疗方案，使患者达到长期生存的第一个重要目标NED。一线TTP达17个月时，该患者出现肝脏新发转移。
对于初始化疗病情进展后的化疗选择，指南推荐：（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治疗，如果病情进展后可以考虑改用FOLFIRI（或mXELIRI）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治疗，如果病情进展可考虑改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，可以使用瑞戈非尼或呋喹替尼或西妥昔单抗（未用过此类药者，仅限RAS野生型，可联合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±贝伐珠单抗或最佳支持治疗。对于肝转移为主的肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者，或者难治性患者，或者不能耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗（HAI）、肝动脉化疗栓塞（TACE），有助于延长疾病无进展时间和总体生存期，尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞（DEB-TACE），可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势。（2）5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或进行最佳支持治疗。
该患者在后续全身治疗联合局部肝脏介入治疗后，再次取得了NED，回顾该患者的疾病过程，从手术复查至肝脏再次转移，MRD结果和CEA及影像学表现基本可以同步反应肿瘤复发转移的状态。随着精准医学和个体化治疗的进步，MRD检测在结直肠癌临床工作中的应用越来越广泛，不仅使得结直肠癌预后监测更实时便捷，而且还可作为传统检测的互补。对于接受新辅助放化疗的局部晚期结直肠癌患者，ctDNA的动态变化能够预测治疗反应和疗效。而当肿瘤进入晚期，面对组织样本获取困难或转移性复发的挑战时，ctDNA-MRD检测凭借其非侵入性取样的优势，可通过外周血、胸腹水、脑脊液等多种体液样本，获取肿瘤相关信息，为靶向治疗耐药性突变和疗效监测提供重要依据，实现更加精准的个体化治疗。但目前MRD仍面临许多挑战，如克隆性造血可造成ctDNA检测中的假阳性，术后采血时间通过稀释ctDNA造成检测的假阴性等等原因，都会导致临床的过度治疗或错失治疗良机的情况出现。截至目前该患者的影像学及肿瘤标记物均未提示复发转移，MRD结果尚未回报，如MRD检测阳性，仅凭这一项检测，是否需要进一步抗肿瘤治疗？相信随着研究的不断深入，MRD检测必将成为在结直肠癌诊治中指导临床决策并改善预后的崭新道路。

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