近年来，免疫治疗在转移性微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）型结直肠癌患者中取得了巨大成功，部分患者甚至获得治愈。其中，帕博利珠单抗已获批用于一线治疗不可切除或转移性MSI/dMMR型结直肠癌。这一成功经验也逐渐拓展至早期肿瘤患者的治疗中，其中新辅助免疫治疗在局部晚期结直肠癌中的应用备受关注。

IMHOTEP研究是一项前瞻性、多中心、Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗围手术期治疗4种不同MSI/dMMR型局部可切除肿瘤的疗效和安全性。近期，该研究的结直肠癌队列结果在线发表于国际顶级医学期刊Journal of Clinical Oncology，引发业界广泛关注。结果显示，在接受1～2个周期帕博利珠单抗新辅助治疗且疗效可评估的MSI/dMMR型结直肠癌患者中，病理完全缓解（pCR）率达52.7%,。其中，接受2个周期治疗的患者pCR率高达68.2%，显著优于仅接受1个周期治疗者的46.0%（P=0.0125）。

研究方法

研究纳入经组织学确认的、局部可切除MSI/dMMR型结直肠腺癌成年患者（cT3/T4N0M0或cTN+M0），美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0~1分，器官功能正常。其中，患者MSI/dMMR状态需经本地实验室通过免疫组化或聚合酶链反应技术确认，并由协调中心团队系统审查和验证。患者术前接受1~2个周期帕博利珠单抗新辅助治疗（静脉注射400 mg，每6周1次），术后继续完成总时长1年的治疗。研究主要终点是pCR率，定义为术后病理检查显示无残余存活肿瘤细胞（RVT 0%）且淋巴结阴性（ypT0N0）。次要终点包括围手术期治疗安全性、无事件生存期（EFS）、和总生存期（OS）等。采用贝叶斯设计，如果pCR率≥50%的概率高，则认为研究结果为阳性。

研究结果

2021年11月26日至2023年2月22日期间，研究共纳入89例既往未接受过治疗的局部MSI/dMMR型结直肠癌患者。基线特征显示，患者中位年龄为66岁，其中15例（16.9%）年龄超过80岁；女性占51.7%；ECOG PS为0分者49例（55.1%）。原发肿瘤部位以结肠为主（72例，80.9%），研究者评估的肿瘤分期分布为：cT3占60.7%、cT4占32.6%，淋巴结阳性（cN1）占71.9%（表1）。整体而言，该队列纳入了较多身体状况较差的患者。在上述89例患者中，最终有72例可评估主要终点pCR率。

表1. 患者与肿瘤特征

治疗完成情况方面，数据截止时（2025年2月14日），72例患者在接受1个周期（50例，69.4%）或2个周期（22例，30.6%）帕博利珠单抗新辅助治疗后接受了R0切除术。从末次帕博利珠单抗输注到手术的中位时间为6.4周。术后，51例（70.8%）患者接受了帕博利珠单抗辅助治疗，17例（23.6%）未接受辅助治疗，4例（5.6%）接受了辅助化疗。术后帕博利珠单抗治疗的中位周期数为7个周期。

病理缓解分析

与基线临床分期相比，大多数患者出现降期，其中63%的Ⅱ期患者和49%的Ⅲ期患者达到pCR。最终数据显示，72例患者中有38例达到pCR（52.7%）（表2），pCR率≥50%的估计概率为68%。

表2. 疗效人群中的病理缓解情况


探索性事后分析显示，随着帕博利珠单抗新辅助治疗周期数的增加，pCR率从1个周期的46.0%升至2个周期的68.2%（表2）。多变量逻辑回归模型证实，帕博利珠单抗治疗周期数与pCR率升高相关（OR=5.3，95%CI：1.4~19.8，P=0.012）。

在72份手术标本中，有67份接受了中心病理审查评估，结果显示74.6%的患者呈现显著的病理学肿瘤缓解：其中43例（64.2%）为pCR，7例（10.4%）为主要病理学缓解（MPR）（图1、表2）。


图1. 经中心病理审查的患者病理缓解情况

生存分析

在数据截止时，中位随访时间为24.5个月。72例接受手术的患者中，3例患者术后复发（复发率约4.2%），1例患者在帕博利珠单抗启动后22个月因非癌症相关原因死亡。研究中位EFS尚未达到，24个月OS率为98%。此外，在9例直肠癌患者中，3例因达到临床完全缓解选择了器官保留，截至数据截止日期仍无复发。

安全性分析

安全性分析（N=89）显示，67例（75.3%）患者发生了≥1次治疗相关不良事件，其中14例（15.7%）发生≥3级治疗相关不良事件（表3）。研究报告了5例5级不良事件（1例与帕博利珠单抗相关：重症肌无力；4例与帕博利珠单抗无关）。

在接受手术的78例患者中，新辅助治疗阶段有5例（6.4%）报告了≥3级治疗相关不良事件，辅助治疗阶段有7例（9.0%）。根据Clavien-Dindo分级，共有13例（16.7%）患者出现术后并发症，包括3例1级、3例2级、12例3级（其中3a级4例、3b级8例），无4至5级事件。

表3. 安全性分析结果

小结与讨论

IMHOTEP是首个在局限性MSI/dMMR型结直肠癌患者中评估围手术期帕博利珠单抗治疗的前瞻性、多中心、Ⅱ期研究。结果显示，短期新辅助治疗（1～2个周期）后，pCR率达53%，证实了该方案显著的肿瘤降期效果。中位随访24.5个月，24个月OS率高达98%，仅3例患者（4.2%）术后复发，体现了持久的生存获益。值得注意的是，9例直肠癌患者中有3例成功实现器官保留且无复发，为部分患者避免了毁损性手术提供了可能。安全性方面，尽管老年患者比例较高（≥80岁占17%），围手术期帕博利珠单抗整体可控，新辅助治疗阶段≥3级治疗相关不良事件发生率为6.4%，未显著增加术后并发症（无4～5级事件）。此外，探索性分析显示，接受2个周期帕博利珠单抗新辅助治疗可显著提高pCR率（68.2% vs. 46.0%），提示可能存在剂量-效应关系，值得进一步验证。与此同时，本研究也存在一定局限性，包括非随机设计、缺乏集中影像学及dMMR/MSI状态的独立审查，且中位随访时间（24.1个月）相对偏短。

综上所述，IMHOTEP研究证实，短期帕博利珠单抗新辅助治疗在可切除dMMR/MSI结直肠癌患者中可诱导较高的pCR率，围手术期方案对经选择的患者是可行且安全的治疗选择，为后续优化治疗策略提供了重要依据。

参考文献
Christelle de la Fouchardière, et al. Efficacy of Perioperative Pembrolizumab in Mismatch Repair Deficient/Microsatellite Unstable Localized Colorectal Cancers: Results of the Phase II Trial IMHOTEP. J Clin Oncol 0, JCO-25-02169.

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