编者按

胃癌在全球范围内的发病率与死亡率均位列第五，且全球超过半数的新发病例集中于中国。由于大多数患者确诊时已处于晚期，往往失去了手术根治的机会，因此目前的治疗仍以化疗为基础的多模式综合治疗为主。然而，随着相关研究的不断深入，无化疗治疗策略正日益受到学界关注，并已成为胃癌治疗领域中极具前景的新方向。

近年来，新型双特异性抗体作为极具潜力的治疗策略脱颖而出。其中，KN026是一款可同时结合HER2两个不同表位的双特异性抗体，相较于传统单克隆抗体，其可能具备更强的抗肿瘤活性；而KN046则是一款靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，旨在通过协同作用激活T细胞介导的免疫反应。KN026与KN046的联合应用，代表了一种无需化疗的“去化疗”策略，通过整合双重HER2阻断与双重免疫检查点抑制，为HER2阳性胃癌的传统化疗提供了一种极具潜力的替代方案。本期《岂有此“例”》栏目将报道一例采用该联合方案治疗的晚期HER2阳性胃癌病例。

病例再现

1.患者信息

基本信息：患者，男性，42岁。主因“餐后腹胀6个月，无明显诱因，且食欲减退”就诊。患者餐后无恶心、呕吐等伴随症状，自述存在肩背部放射性疼痛，无腹痛表现；无发热、寒战、头痛、头晕等全身症状。胃镜检查示：胃窦部可见火山口状溃疡，溃疡表面覆盖污浊分泌物，周围黏膜呈充血、水肿改变，活检组织质地偏硬；内镜初步诊断为胃癌，术后病理检查明确证实为胃窦部中分化腺癌。

辅助检查结果：血液肿瘤标志物检测显示，糖类抗原19-9（CA19-9）升高至82.9 U/ml，糖类抗原72-4（CA72-4）升高至15.2 U/ml，癌胚抗原（CEA）升高至17.6 ng/ml；肝功能生化检查提示，碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）及α-羟基丁酸脱氢酶水平均高于正常参考范围。免疫组化检测结果显示：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（3+），错配修复功能正常（pMMR），程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）为10。腹部增强计算机断层扫描（CT）示：胃窦壁不规则增厚，黏膜表面欠均匀，浆膜层边界模糊，增强扫描可见病灶呈异质性强化；腹腔周围可见肿大淋巴结，最大淋巴结短径约1.8 cm；大网膜囊内可见淋巴结轻度肿大，最大淋巴结短径约0.5 cm；肝脏内可见多发低密度结节及肿块，边界欠清晰，最大肿块大小约为7.1 cm×5.1 cm，增强扫描呈环状强化表现。

2.诊断与治疗方案选择

结合患者临床表现、内镜检查、病理结果及辅助检查，该患者明确诊断为胃腺癌（cT4NxM1，Ⅳ期），伴腹部淋巴结转移及肝脏多发转移。经多学科团队（MDT）会诊后，建议患者接受化疗或化疗联合靶向治疗。鉴于KN026联合KN046治疗HER2阳性胃癌的临床研究已显示出显著疗效，且患者因担忧化疗相关不良反应而明确拒绝化疗，最终决定采用“去化疗”治疗方案。经严格筛选，该患者符合“KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤的疗效、安全性和耐受性Ⅱ期临床研究”（方案编号：KN026-203）的入组标准，排除相关禁忌症后，自2021年12月14日起，患者正式接受KN026联合KN046免疫联合靶向治疗方案。

3.疗效评估与随访

正电子发射计算机断层显像（PET/CT）及组织病理学检查结果证实，患者治疗后达到完全缓解（CR）。患者累计接受23个周期的KN026联合KN046治疗后，于2023年3月21日行内镜超声检查，结果提示：胃癌治疗后改变，可见固有肌层受累；胃窦黏膜表面粗糙，需结合病理学检查明确诊断；合并慢性萎缩性胃炎。胃窦大弯侧活检组织病理分析提示：慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生。2023年3月22日行全身PET/CT扫描显示，既往检出的伴腹膜淋巴结转移及肝转移的胃腺癌病灶均未发现异常代谢活性，与治疗后CR表现相符（图1）。结合内镜及PET/CT检查结果，综合评估患者达到CR。患者接受2个治疗周期后，随访CT检查显示病灶较前明显改善；后续多次影像学评估结果表明，病灶在初始改善后持续保持稳定。2025年3月6日随访CT扫描结果证实：①与前次检查（2024年11月7日）相比，未发现明确的胃原发灶；②未检出腹部淋巴结转移及肝脏转移病灶。综合疗效评估持续为CR（图1、图2）。


图1. （A、B）内镜超声图像显示固有肌层受累；胃窦黏膜表面粗糙，性质待病理确诊；提示慢性萎缩性胃炎。（C）苏木精-伊红（H&E）染色切片（胃窦大弯侧活检）：组织学提示慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生。（D、E）PET/CT显像：分别显示原发性胃癌病灶及肝转移灶在治疗后的代谢状态。


图2. 2021年12月6日基线CT示肝内多发边界不清的低密度结节及肿块，最大截面约7.1 cm×5.1 cm，增强呈环形强化；后续序列为治疗期间随访CT。对比分析显示，肝转移灶呈渐进性改善，最终达到完全消失。

4.病例总结与分析

靶向治疗作为胃癌精准治疗的重要手段，已在胃癌临床治疗中展现出良好的疗效，尤其在相应生物标志物高表达的患者群体中，治疗效果更为显著。近年来，免疫治疗技术，尤其是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），在多种恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展，标志着肿瘤治疗正式迈入免疫治疗时代。随着靶向治疗研究的不断深入，ToGA临床试验证实，曲妥珠单抗联合化疗方案可将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）从11.8个月延长至16.0个月，为靶向治疗在胃癌中的应用奠定了坚实基础。随后，CheckMate 649等多项大型临床试验进一步证实了免疫治疗作为胃癌一线治疗方案的可行性与有效性。这些新型治疗策略通过将传统化疗与靶向药物和/或免疫药物有机结合，显著改善了晚期胃癌患者的无进展生存期（PFS）与OS，取得了良好的临床疗效。

本病例中患者获得的持久CR，进一步印证了现有研究证据，支持对经严格筛选的HER2阳性晚期胃癌患者采用“去化疗”治疗方案。此类治疗策略对于不适合接受传统化疗、存在细胞毒性药物使用禁忌症，或对生活质量有较高需求而拒绝化疗的患者而言，具有尤为重要的临床意义。与此同时，以双特异性抗体为核心的多种治疗方案正处于临床研发阶段，有望为胃癌治疗提供新的思路与选择。这些研究进展共同表明，双特异性抗体在胃癌一线治疗策略中的应用正发生广泛的范式转变。

综上所述，一例晚期HER2阳性胃腺癌患者在接受“抗HER2双特异性抗体联合PD-1/CTLA-4双特异性免疫检查点抑制剂”治疗后获得了CR。这种去化疗方案具有靶向性强、不良反应发生率低的特点，有效克服了传统化疗的局限性。本病例不仅展示了该策略的显著临床获益，亦提示其具备成为HER2阳性患者一线治疗选择的潜力，当然，这一发现仍需更大规模的临床试验进一步验证。

参考文献：Tong X, et al. Front. Oncol. 16:1756461.

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