2022年的数据显示胰腺癌死亡人数占癌症总死亡的5%，胰腺癌因其高致死率和诊断即为晚期的特点，已成为全球重大公共卫生挑战。目前除了已明确的吸烟、肥胖等胰腺癌危险因素，国际癌症研究机构也将酒精列为一级致癌物。既往研究显示，每日摄入30g酒精者，胰腺癌风险增加22%；然而，由于酒精摄入与吸烟行为高度相关，这一关联性常被质疑是吸烟的混杂效应所致。此外，不同地区与族群的饮酒习惯及酒类种类差异也可能掩盖真实关系。因此，支持酒精与胰腺癌存在关联的证据并不充分，二者的关系尚存争议。

为突破这些研究局限，国际癌症研究机构和哈佛公共卫生学院等多家权威机构联合开展了一项创新性研究。该研究整合了横跨四大洲30个前瞻性队列的个体数据，不仅系统评估了酒精与胰腺癌风险的总体关联，还深入分析了性别、吸烟状况、地域和酒类类型等关键分层因素。这一大规模研究设计有望为酒精与胰腺癌的关系提供更可靠的证据。

研究一览

研究方法

研究汇总了来自亚洲、澳大利亚、欧洲和北美四大洲30个队列的基于人群的个体水平数据。通过年龄和性别分层的Cox比例风险模型（调整吸烟史、糖尿病状态、体重指数、身高、教育水平、种族、民族和体力活动），研究人员评估了不同酒精摄入量分组的胰腺癌HR及95%CI，并按每日酒精摄入量增加10g进行连续分析。同时探讨了性别、吸烟状态、地理区域和酒精饮料类型的潜在异质性。

研究结果

参与者基线特征

共纳入来自30项研究的2 494 432名参与者（女性占62%，饮酒者占70%，从不吸烟者占47%，从不吸烟者中的饮酒者占64%），研究对象的招募时间为1980年至2013年，中位年龄为57岁。在中位随访时间15.6年期间，共诊断出10 067例新发胰腺癌病例（女性占51%）。研究对象主要来自北美（60%）、欧洲/澳大利亚（32%）和亚洲（8%）。酒精摄入量最高的参与者中从不吸烟者的比例较低。在基线调查时，男性饮酒者的中位酒精摄入量（10.7g/d）是女性（5.0g/d）的2倍。来自亚洲的队列中男性比例最高（77%），饮酒者比例最低（38%），但饮酒者的中位酒精摄入量最高（23g/d），（表1）。

表1. 按性别分层的酒精摄入水平与参与者特征分布

酒精摄入量与胰腺癌风险关系

研究发现酒精摄入量与胰腺癌风险之间存在统计学上的显著正相关（图1）。

在女性群体中，与参照组（每天酒精摄入量为0.1<摄入量<5g）相比，每天酒精摄入量为5g<摄入量<15g、15g<摄入量<30g、摄入量＞30g的HR分别为0.91（95%CI：0.84~0.99）、1.12（95%CI：1.00~1.25）、1.13（95%CI：0.99~1.29）。值得注意的是，女性每天酒精摄入量每增加10g，胰腺癌风险就相应增加3%（HR=1.03，95%CI：1.01~1.06）。进一步分析显示，完全不饮酒者（每日酒精摄入量<0.1g）与参照组相比，女性未见显著关联（HR=0.97）。

男性群体的风险模式更为明显。与参考值相比，每日酒精摄入量为5<摄入量<15g、15<摄入量<30g、30<摄入量<60g的HR分别为0.99（95%CI：0.91~1.08）、1.02（95%CI：0.92~1.12）、1.15（95%CI：1.04~1.28），而摄入量≥60g时风险激增至1.36（1.20~1.55）。完全不饮酒者（每天酒精摄入量<0.1g）与参照组相比，男性的非饮酒者风险稍增（HR=1.10）。同样，男性每增加10g酒精摄入，风险增加3%（HR=1.03）。

最后，统计分析显示，这种关联在不同性别（P=0.27）和不同研究（P=0.40）之间均未表现出显著异质性，说明研究结果具有良好的一致性。

图1. 酒精摄入量与胰腺癌风险的关联性分析（总体及按性别分层）

饮酒与吸烟分层分析

酒精摄入量与胰腺癌风险的关联性在不同吸烟状态人群中无显著差异，表明酒精摄入风险对胰腺癌影响独立于吸烟行为（图2）。

具体而言，从不吸烟者中酒精摄入量每增加10g/d的HR为1.03（95%CI：1.01~1.06）；既往吸烟者为1.02（95%CI：1.00~1.04）；当前吸烟者为1.03（95%CI：1.01~1.04）。吸烟状态间的异质性检验P值为0.624，进一步证实了酒精摄入量与胰腺癌风险的关联性在不同吸烟人群中具有一致性。

图2. 吸烟状态（从不吸烟、既往吸烟、当前吸烟）分层下的酒精摄入量与胰腺癌风险关联性分析

其他因素分层分析

研究未发现BMI、糖尿病病史、教育水平及复合维生素使用对酒精摄入量与胰腺癌风险关联存在显著影响，其异质性检验P值分别为0.149、0.608、0.284和0.986。然而，随访时间存在显著异质性：在0~2年及5~10年随访区间内，酒精摄入量每增加10g/d的风险比估计值呈现衰减趋势（异质性P值<0.001）。

地区分层分析

在欧洲-澳大利亚地区和北美地区观察到酒精摄入量与胰腺癌风险呈正相关。然而，在亚洲地区（本研究中饮酒者数量最少的区域）则未发现这种关联（地区间异质性检验P值=0.003），（图3）。

图3. 按地理区域（欧洲/澳大利亚、北美、亚洲）划分的酒精摄入量与胰腺癌风险之间的关联

酒类分层分析

对不同酒类酒精摄入量的分析显示，啤酒和烈酒/白酒的摄入量与胰腺癌风险呈正相关，其酒精摄入量每增加10g/d的HR分别为1.02（95%CI：1.00~1.04]）和1.04（95%CI：1.03~1.06），而葡萄酒未显示显著关联，酒精摄入量每增加10g/d的HR=1.00（95%CI：0.98~1.03）。

这3种酒类的酒精摄入量与胰腺癌的关联性在性别和吸烟状态方面均无显著差异。

值得注意的是，葡萄酒摄入与胰腺癌风险的关联存在地域差异：在欧洲/澳大利亚地区、北美地区、亚洲地区的酒精摄入量每增加10g/d的HR分别为1.00（95%CI：0.96~1.04）、1.04（95%CI：1.00~1.07）、0.85（95%CI：0.77~0.94），地域间差异具有统计学意义（P<0.001）。烈酒摄入的关联性同样表现出地域差异，欧洲/澳大利亚地区、北美地区、亚洲地区的酒精摄入量每增加10g/d的HR分别为1.09（95%CI：1.03~1.14）、1.05（95%CI：1.03~1.07）、1.00（95%CI：0.97~1.04），（P=0.023），（图4）。

图4. 不同类型酒精的摄入量与胰腺癌风险之间的关联

敏感性与偏倚分析

敏感性分析结果显示，在不同调整程度的模型中（调整吸烟状态后[模型2]、调整吸烟持续时间、强度、戒烟时长[模型3]及其他协变量[模型4]）酒精摄入量与胰腺癌风险的关联强度轻微减弱，整体保持稳健。

排除随访最初2年数据和当仅纳入组织学确诊的病例进行分析时，结果保持一致。

在7个可获得既往饮酒史的队列中，将不饮酒组分解为“以往饮酒者”与“终身不饮酒者”，提示早前饮酒者对风险影响有限。

小编有话说

这项覆盖全球多地区的大型队列研究揭示了酒精摄入与胰腺癌风险之间的明确关联。在调整了吸烟等混杂因素后，数据显示每日酒精摄入量在女性超过15g、男性超过30g时，胰腺癌风险显著增加，且这种关联在60g/d以上更为明显。值得注意的是，这种相关性在不同吸烟状态人群中保持一致，提示酒精可能通过独立于吸烟的机制影响胰腺癌发生。

与以往研究相比，本次研究在多个方面取得新发现。首先，研究明确了不同酒类的影响差异：啤酒和烈酒摄入与风险上升相关，而葡萄酒未显示类似关联。这可能与不同酒类的饮用方式、成分差异有关，但具体机制仍需进一步探究。其次，研究揭示了显著的地域差异，亚洲人群的数据与其他地区存在明显不同。这可能与亚洲人群特有的酒精代谢基因分布有关，他们往往携带更容易导致乙醛蓄积的基因型，从而产生饮酒后的不适反应，从而降低了饮酒频率和总量。

从机制上看，酒精可能通过多重途径影响胰腺癌发生：包括诱发慢性炎症、扰乱肠道菌群、增加氧化应激以及直接造成DNA损伤等。特别值得关注的是，最新代谢组学研究发现了酒精相关代谢物与胰腺癌风险的潜在联系，这为阐明致病机制提供了新线索。

当然，研究也存在一些局限。比如依赖自我报告的酒精摄入量可能存在偏差，特别是重度饮酒者可能存在低报现象。此外，研究主要关注基线时的饮酒情况，未能充分评估长期饮酒模式的影响。未来需要更多针对不同人群、不同饮酒模式的研究来完善这些发现。

总的来说，这项研究为酒精的致癌性提供了新的证据，特别是明确了不同性别、地区和酒类的风险差异。这些发现不仅有助于深化对胰腺癌病因的认识，也为制定针对性的预防策略提供了科学依据。对于公众健康而言，控制酒精摄入，可能是预防胰腺癌的重要措施之一。

参考文献：Naudin S, et al. PLoS Med. 2025 May 20;22(5):e1004590.