编者按    

  过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs）改写了癌症治疗的历史，为无数晚期患者带来长期生存希望。但“耐药”这座大山，始终横亘在医患面前——不少初始应答良好的患者，最终会面临疾病复发或进展。 

 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，三项关键研究摘要的公布，为破解ICIs耐药难题带来了突破性方向。阻断GDF-15、mRNA疗法、靶向VISTA三大策略，凭借坚实的机制支撑和亮眼的临床数据，让多线治疗失败的患者看到了新的生机。  

 
  ESMO大会现场图片 

 在癌症治疗的“免疫时代”，ICIs的地位举足轻重，它成功让部分不可切除的转移性恶性肿瘤患者实现了“带瘤长期生存”。然而，耐药性的存在，始终是制约疗效的“天花板”。近期一项系统性综述显示，当患者对ICIs产生耐药后，再次使用同类药物的效果十分有限——总体客观缓解率（ORR）仅19.4%，疾病控制率（DCR）也仅54.8%[1]。 

 幸运的是，2025年ESMO大会上公布的三项早期研究，从不同机制切入，为克服ICIs耐药提供了极具潜力的解决方案。法国巴黎居里研究所癌症免疫治疗中心的Emanuela Romano博士评价：“这些策略均有坚实的机制基础，在多线ICIs复发/难治患者中展现的疗效优于单药ICIs再次挑战，且安全性可控。” 

   策略一：阻断GDF-15——解锁深度持久缓解，CR/CMR率超60%  

   生长分化因子15（GDF-15）已被证实是重要的ICIs耐药因子[2]，而中和性抗GDF-15抗体visugromab与纳武利尤单抗的联合方案，在首次人体Ⅰ/Ⅱa期GDFATHER-01试验[3]中交出了惊艳的“长期随访答卷”。 

 2025年ESMO大会公布的一项长期随访分析，纳入了77例抗PD-1/-L1治疗失败的晚期癌症患者，涵盖非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）、肝细胞癌（HCC）三大难治性癌种。长期随访数据显示，在13例应答者中，8例达到确认的完全缓解（CR）或完全代谢缓解（CMR），深度缓解率高达61.5%（摘要1513O，图1）。 

 “更值得关注的是，这些患者的缓解深度，超过了他们初始接受的一线或二线ICIs治疗方案。”Romano博士强调。从缓解持续时间（DoR）来看，三大癌种均表现出色：非鳞状NSCLC中位DoR达32.2个月，UC为28.8个月，HCC为19.4个月，且61.5%的应答仍在持续。安全性方面，该方案同样可控，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅10.6%，未出现严重危及安全的不良反应。 

 总之，这一长期获益表明，对于ICI耐药患者来说，未来还有更多的治疗选择。

  图1. NSCLC、UC和HCC患者长期缓解情况 

   策略二：mRNA疗法mRNA-4359——精准激活T细胞，PD-L1阳性患者应答更佳      

  mRNA疗法凭借“精准编码抗原、激发特异性免疫反应”的优势，在癌症治疗领域持续升温。此次ESMO大会公布的mRNA-4359，便是一款编码PD-L1和IDO1抗原的创新疗法，旨在同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制细胞，唤醒沉睡的T细胞。 

 这项针对ICIs复发/难治黑色素瘤患者的研究（摘要1515MO）中，入组患者的治疗史堪称“复杂”——中位ICIs治疗线数达3线，部分患者甚至接受过8线治疗。但mRNA-4359联合帕博利珠单抗的方案，不仅安全性良好（主要为1~2级不良事件），还展现出明确疗效：25例可评估患者中，ORR达24%，疾病控制率（DCR）达60%，中位DoR尚未达到（中位随访19.9周）。 

 研究还发现了一个关键生物标志物：9例应答者中的6例（67%）基线PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%。“尽管患者亚组规模较小，且PD-L1作为生物标志物存在局限性，但它似乎能较好地区分本治疗的应答者与非应答者。”Romano博士分析道，这为后续精准筛选患者提供了重要方向。 

   策略三：靶向VISTA——创新抗体规避毒副反应，多癌种实现缓解 

    VISTA作为T细胞抑制性检查点分子及免疫抑制介质，被认为是ICIs耐药的重要“推手”。此次大会公布的选择性抗体solnerstotug联合cemiplimab方案，针对既往抗PD-(L)1治疗失败的晚期实体瘤患者，展现出“疗效与安全性双优”的特质（摘要1521MO）。 

 35例可评估患者中，ORR达14%，包括1例完全缓解（CR，为Merkel细胞癌患者）和4例部分缓解（PR，涵盖Merkel细胞癌、MSI-H结直肠癌、头颈癌、食管癌）。“对于多线治疗失败的患者，疾病稳定已属不易，部分患者实现缓解更令人惊喜。”Romano博士表示。 

 该方案的另一大亮点是安全性：24%的患者仍在持续治疗，6个月无进展生存率（PFS）达37%，且无1例患者因治疗相关不良事件停药。这与既往其他抗VISTA抗体常因细胞因子释放综合征（CRS）需限制剂量的情况形成鲜明对比[4]，为其临床推广奠定了坚实基础。 

   三大策略照亮耐药治疗新前路  

     从阻断耐药因子到精准激活免疫，再到靶向新检查点，2025 ESMO大会公布的三项研究，从不同维度为破解ICIs耐药提供了可行路径。Romano博士总结道：“这些创新疗法的机制合理性强，在多线复发/难治患者中展现的疗效优于ICIs再次挑战，且安全性可控，有望为患者带来长期疾病控制的新机会。” 

   要点速览     

 ?  阻断GDF-15方案（Melero I等，摘要1513O）：visugromab联合纳武利尤单抗治疗非鳞状NSCLC、UC、HCC，ORR分别为18.2%、18.5%、14.3%，总体CR/CMR率61.5%，中位DoR最长达32.2个月，≥3级TRAE发生率10.6%。  ?  mRNA疗法方案（Pinato DJ等，摘要1515MO）：mRNA-4359联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤，ORR 24%，DCR 60%，所有应答者基线PD-L1 TPS ≥1%，中位DoR未达到。  ?  靶向VISTA方案（Papadopoulos KP等，摘要1521MO）：solnerstotug联合cemiplimab治疗晚期实体瘤，ORR 14%（含1例CR），6个月PFS 37%，无患者因TRAE停药，CRS罕见且低级别。   

 参考文献

1. Cancer Med. 2024;13:e70324

2. Nat Commun. 2023;14:4253

3. Nature. 2025;637:1218–1227

4. Nat. Commun. 2024;15:2917

0