编者按

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度高，多数患者确诊时已进展至晚期。在超过90%的PDAC肿瘤中，可检出RAS基因家族经典成员（KRAS、HRAS、NRAS）的致癌驱动突变。Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服生物利用度高的RAS（ON）多选择性非共价抑制剂，对活性状态下的各类RAS亚型均具备抑制作用。临床前研究证实，daraxonrasib对RAS突变型癌症具有深度且持久的疗效。近日发表于The New England Journal of Medicine杂志的RMC-6236-001研究，评估了daraxonrasib在既往接受过治疗的晚期RAS突变型PDAC患者中的安全性、剂量优化水平和抗肿瘤活性。本文将对该研究进行详细解读。

研究设计

本项Ⅰ/Ⅱ期开放标签临床试验于美国16家研究中心开展。入组标准为：年龄≥18周岁的晚期实体瘤成年患者，肿瘤携带KRAS、NRAS或HRAS基因12、13、61号密码子突变。PDAC患者若在接受氟尿嘧啶或吉西他滨类化疗后出现疾病进展或不可接受的副作用，且经实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版确认存在可测量病灶，并符合以下条件则可入组：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分（5分制，评分越高提示机体功能受损越严重）。

在剂量递增阶段，携带RAS突变的实体瘤患者接受daraxonrasib每日一次给药，21天为一个周期，剂量范围设定为10~400 mg。针对KRAS G12突变型PDAC患者，设置了120 mg、200 mg及300 mg三个剂量水平的扩展队列。此外，RAS G12位点以外其他突变的PDAC患者被纳入独立队列，并接受300 mg剂量治疗。

研究终点：主要终点是安全性和副作用。关键次要终点包括初步抗肿瘤活性和药代动力学特征。抗肿瘤活性终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS），由研究者根据RECIST 1.1版进行评估。探索性终点包括总生存期（OS）。

研究结果

2022年6月22日~2025年6月30日，共有168例RAS突变型PDAC患者接受了至少一剂daraxonrasib作为二线（或后线）治疗：83例患者接受300 mg剂量，51例患者接受160~220 mg剂量，34例患者接受120 mg或更低剂量。所有剂量组的中位年龄为65岁（范围：30~86岁），女性占比为45%。68%的患者ECOG体能状态评分为1分。所有患者入组时均为Ⅳ期，其中67%出现肝转移，46%出现肺转移。168例患者中，149例（89%）携带RAS G12突变。这些突变包括KRAS G12D（39%）、KRAS G12V（31%）、KRAS G12R（17%）和其他KRAS G12突变（2%）。在19例非RAS G12突变患者中，14例携带KRAS Q61H突变，1例携带KRAS Q61R突变，2例携带KRAS Q61K突变，2例携带KRAS G13D突变。所有患者既往接受的全身治疗的中位数为2种（范围：1~6种）。70例患者（42%）接受过1线治疗，98例患者（58%）接受过2线或2线以上转移性疾病治疗。

安全性数据

在安全性分析人群中（N=168），99%的患者（166/168）在治疗期间发生任意级别的不良事件（AE），无论其归因如何。最常见的AE（发生率≥30%）为皮疹（89%）、腹泻（50%）和恶心（47%）。110例患者（65%）报告了≥3级AE。

96%的患者报告了研究者判定的与daraxonrasib治疗相关AE（TRAE）；其中大多数为1级或2级（表1）。最常见的任意级别TRAE为皮疹（88%）、腹泻（46%）和恶心（42%）。30%的患者发生了≥3级TRAE，未观察到5级AE。6%的患者发生严重TRAE，其中腹泻（2%）最为常见。未达到最大耐受剂量（MTD），最大给药剂量为400 mg。在基于剂量相关的TRAE发生率及其导致的剂量调整情况下，支持选择300 mg作为进一步评估的推荐剂量。

表1. RAS突变型PDAC患者的安全性总结


疗效数据

Daraxonrasib在≤300 mg剂量水平及多种RAS突变亚型中均显示出抗肿瘤活性（图1）。300 mg剂量组的ORR普遍高于低剂量组，且早期治疗优于后期治疗。在二线治疗队列中，300 mg剂量组在6个月和9个月时的PFS率和OS率均显著高于较低剂量组。上述疗效数据进一步支持选择300 mg剂量进行后续评估。

图1. Daraxonrasib的抗肿瘤活性，肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化。患者分别接受每日300 mg或更低剂量的Daraxonrasib作为二线或后线治疗。

RAS G12突变患者亚组：在接受300 mg daraxonrasib作为二线治疗的RAS G12突变患者亚组中，ORR为35%（95%CI，17%~56%）。这些患者的疾病控制率（DCR）为92%（95%CI，75%~99%）（图2A和表2）。中位起效时间为2.6个月（范围：1.2~8.5个月），中位DOR为8.2个月（95%CI，3.8~NE）。

在RAS G12亚组中，经过17个月（范围：10.3~24.6个月）的中位随访后，中位PFS为8.5个月（95%CI，6.7~10.5个月）（图3A），中位OS为13.1个月（95%CI，10.9个月~NE）（图3B）。Kaplan-Meier估计的6个月PFS率为78%（95%CI，54%~90%），9个月为46%（95%CI，24%~66%）；估计的6个月OS率为100%（95%CI，100%~100%），9个月为89%（95%CI，62%~97%）。

RAS突变患者：在接受300 mg daraxonrasib作为二线治疗的RAS突变患者中，ORR为29%（95%CI，15%~46%），包括KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12R和KRAS Q61H突变患者（表2）。达到ORR的中位时间为2.6个月（范围：1.2~8.5个月）。中位DOR为8.2个月（95%CI，3.8~8.8）。中位随访时间为17个月（范围：10.3~24.6），中位PFS为8.1个月（95%CI，5.9~10.1）（图3A），中位OS为15.6个月（95%CI，10.9~NE）（图3B）。Kaplan-Meier估计的6个月PFS率为66%（95%CI，47%~80%），9个月为38%（95%CI，21%~55%）。估计的6个月时OS率为97%（95%CI，80%~100%），9个月为79%（95%CI，59%~90%）。接受daraxonrasib作为三线或后续治疗的患者的疗效如图2B、3C和3D。

图2. Daraxonrasib的抗肿瘤活性，肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化。接受300 mg作为二线治疗（图A）以及接受300 mg作为三线或后续治疗（图B）。

表2. 根据治疗方案，确认的最佳总缓解

图3. RAS G12突变型和所有RAS突变型PDAC患者的生存情况。图中显示了接受每日300 mg daraxonrasib治疗的研究患者的数据，根据患者接受该药物作为二线治疗（图A和B）或三线及后续治疗（图C和D）进行分类。在这两类中，分别显示了中位PFS（图A和C）和OS（图B和D）。

研究结论

在既往接受过治疗的RAS突变型PDAC患者中，三分之一的患者在使用daraxonrasib治疗后出现3级或以上TRAE，但同时，daraxonrasib也显示出一定抗肿瘤活性。

讨论

本研究结果表明，对于携带不同RAS突变的PDAC患者，daraxonrasib治疗患者的PFS和OS的估计值均优于既往报道的二线化疗药物。通过抑制所有三种RAS亚型、所有关键RAS突变以及处于活性GTP结合状态的野生型RAS，daraxonrasib能够提供全面的RAS结合，而KRAS G12C抑制剂仅针对非活性GDP结合状态的等位基因特异性活性。Daraxonrasib在PDAC治疗中似乎显示出比已发表的KRAS G12C抑制剂更高的缓解率和更长的生存期。

由于这是一项Ⅰ/Ⅱ期研究，因此应谨慎解读结果。较小的亚组样本量限制了抗肿瘤活性评估的精确性，以及基于等位基因或共突变状态的解读。单组设计也使得无法与标准治疗方案进行明确的比较。尽管如此，临床活性、快速且持久的疗效以及主要为低级别AE的证据支持在针对晚期胰腺癌患者的随机试验中进一步评估daraxonrasib。这些结果支持正在进行的RASolute 302研究，这是一项全球随机Ⅲ期试验，旨在比较daraxonrasib与化疗二线治疗转移性胰腺癌患者的疗效。

参考文献：Wolpin BM, et al. N Engl J Med. 2026 May 7;394(18):1790-1802.

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