肝细胞癌（HCC）是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。尤其在中国，初诊时中晚期肝癌患者的比例超过70%，大部分患者失去手术机会。由于病情复杂、手术机会有限，非手术治疗策略显得尤为重要。其中，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）因其独特的优势已成为中晚期肝癌的首选治疗方法之一。然而，单一TACE干预的疗效相对有限，患者的疾病进展率普遍较高。近年来，TACE联合系统治疗（包括分子靶向治疗和免疫治疗）的研究逐渐增多。局部TACE联合全身系统治疗在部分HCC患者中展现出巨大潜力，部分患者甚至成功降期，从而重新获得根治性肝切除术的机会。已有研究显示，对于成功降期并接受根治性切除的中晚期HCC患者，其长期结局优于仅接受系统治疗的患者。基于这些进展，HCC转化治疗理念应运而生：通过一系列局部治疗（联合或不联合系统治疗），使初始不可切除的HCC患者转变为可施行根治性肝切除术的状态。这一策略正逐渐成为中晚期HCC的新型治疗选择。然而，目前可用的全身系统治疗方案较为多样，且各方案与TACE联合的疗效存在不一致。同时，在真实临床实践中，患者的疾病特征及全身状况复杂多变，使得为不同人群确定最佳治疗方案极具挑战。

基于此，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在真实世界环境中比较不同TACE联合方案的有效性与安全性，以期为HCC的临床管理及未来临床研究的设计提供更多循证依据。

研究方法

研究回顾性收集2018年9月至2022年9月期间的HCC患者临床数据。纳入标准主要包括：(1)年龄18~85岁；(2)诊断为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）B期或C期；(3)接受TACE联合或不联合全身治疗；(4)肝功能正常（Child-Pugh A级）且总体状况良好（ECOG评分为0~1分）。根据治疗方案的不同，符合纳入标准的患者被分为以下四组：(1)TACE单独治疗组（TACE组）；(2)TACE联合酪氨酸激酶抑制剂组（TACE+TKI组）；(3)TACE联合TKI及免疫检查点抑制剂组（TACE+TKI+ICI组）；(4)TACE联合贝伐珠单抗及ICI组（TACE+Bev+ICI组）。研究的主要结局是不同TACE治疗方案下的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要结局是治疗反应以及不良事件（AEs）。

研究结果

最终共纳入518例HCC患者，其中117例（22.6%）后续接受了肝切除术。全组患者的中位年龄为55岁，男性占比89.8%。乙型肝炎病毒感染确诊者450例（86.9%），肝硬化者365例（70.5%）。肿瘤分布方面，398例（76.8%）患者存在多发肝脏病灶，283例（35.3%）肿瘤累及肝脏左右两叶。中位肿瘤大小为8.5 cm，其中40.2%的肿瘤最大直径超过10 cm。此外，467例（90.2%）患者的肿瘤标志物（AFP或PIVKA-Ⅱ）显著升高，288例（55.6%）存在大血管侵犯。根据BCLC分期标准，B期196例（37.8%），C期322例（62.2%）。

在具体治疗方案上，患者被分为四组：TACE组（N=143）、TACE+TKI组（N=158）、TACE+TKI+ICI组（N=180）和TACE+Bev+ICI组（N=37）。四组患者在肝硬化（P=0.002）、大血管侵犯（P=0.011）、BCLC分期分布（P=0.006）和肝外转移（P=0.001）的比例上存在显著差异。进一步两两比较显示，TACE组肝硬化患者比例低于TACE+TKI组或TACE+TKI+ICI组（P<0.05）；与TACE组相比，TACE+TKI+ICI组的大血管侵犯率更高。在肝外转移方面，TACE+Bev+ICI组的比例显著高于其他三组（P<0.05）。

生存结局

三联疗法显著延长PFS和OS，多因素分析明确独立危险因素

所有治疗组均达到了中位PFS。具体而言，TACE组的中位PFS为10.9个月，TACE+TKI组为15.6个月，TACE+TKI+ICI组为20.7个月，TACE+Bev+ICI组为15.6个月，各组间PFS差异具有统计学意义（P<0.001）（图1a）。两两比较显示，TACE+TKI+ICI组的PFS显著优于TACE组（P<0.001）和TACE+TKI组（P=0.011）。

在OS方面，所有治疗组同样均达到了中位OS。具体而言，TACE组的中位OS为13.3个月，TACE+TKI组为25.0个月，TACE+TKI+ICI组为44.0个月，TACE+Bev+ICI组为32.3个月，四组间的OS差异同样具有统计学意义（P<0.001）（图1b）。进一步两两比较显示，TACE+TKI+ICI组的OS显著优于TACE组（P<0.001）和TACE+TKI组（P<0.001）。


图1. 按治疗组分组的PFS（a）和OS（b）

多因素分析显示，年龄<65岁（HR=1.648，95%CI：1.257~2.162，P=0.001）和单独TACE治疗（HR=1.583，95%CI：1.233~2.033，P<0.001）是疾病进展风险增加的危险因素。相反，低AFP水平（HR=0.795，95%CI：0.637~0.993，P=0.043）、肿瘤大小<5 cm（HR=0.721，95%CI：0.553~0.939，P=0.015）、转化切除（HR=0.649，95%CI：0.498~0.846，P=0.001）以及TACE+TKI+ICI治疗（HR=0.713，95%CI：0.551~0.923，P=0.010）均显著降低了疾病进展的风险（表1）。

表1. 所有患者PFS风险因素的单因素与多因素分析


治疗反应与不良事件
三联方案ORR/DCR优势显著，联合治疗需关注不良事件

中位随访13.6个月，总体客观缓解率（ORR）为21.0%，疾病控制率（DCR）为63.7%，其中10例（1.9%）达到完全缓解（CR），99例（19.1%）达到部分缓解（PR）。四组间在PR（P=0.012）、PD（P=0.018）、ORR（P=0.009）和DCR（P=0.018）方面差异有统计学意义。进一步两两比较表明，TACE+TKI+ICI组的ORR和DCR显著高于TACE组（P<0.05），而其他组间未见统计学差异。总体转化手术率为22.6%，四组间差异显著（P=0.010），其中TACE+TKI组仅有21例（13.3%）患者接受了手术切除（P<0.05）（表2）。

安全性方面，治疗期间有147例（28.4%）患者发生至少一次治疗相关不良事件。34例患者出现高级别不良事件（≥3级），TACE+Bev+ICI组中有1例患者因严重腹腔出血死亡。

TACE组不良事件发生率为9.1%，显著低于其他三组（P<0.001）。相比之下，TACE+Bev+ICI组的3~5级不良事件发生率最高，显著高于TACE组和TACE+TKI组（P<0.05）。四组在转氨酶升高（P=0.001）、高血压（P=0.034）、甲状腺功能减退（P=0.001）、血小板减少（P=0.002）、骨髓抑制（P=0.001）和皮肤毒性（P=0.007）的发生率上差异具有统计学意义（表2）。

表2. 患者的治疗反应与不良事件


转化切除亚组分析
手术切除显著改善PFS和OS

根据是否接受后续肝切除术，研究将患者分为切除组和非切除组分析了转化切除对长期生存的影响。在倾向性评分匹配（PSM）之前，两组基线特征存在一定差异：与非切除组相比，切除组患者多发性肿瘤病灶的发生率较低（59.8% vs. 81.8%，P<0.001），而AFP>400 ng/mL（47.9% vs. 32.9%，P=0.003）和PIVKA-Ⅱ>400 mAU/ml（29.1% vs. 15.7%，P=0.001）的比例较高。为平衡基线差异，进行PSM处理，最终纳入非切除组112例、切除组117例，两组特征达到均衡可比。

基于匹配后人群进行PFS分析（图2a、b）。结果显示，PSM后非切除组的中位PFS为15.0个月，切除组为20.6个月；非切除组的1年、3年和5年PFS率分别为58.9%、23.2%和12.7%：切除组分别为70.1%、34.2%和17.1%（P=0.016）。对数秩检验显示，在PSM前后，转化手术均显著延长了PFS（P<0.05）。

类似的，两组OS分析显示（图2c、d），非切除组的中位OS为26.8个月，而切除组在末次随访时尚未达到中位OS；非切除组的1年、3年和5年OS率分别为74.1%、41.8%和21.3%；切除组分别为91.5%、70.2%和62.2%（P<0.001）。对数秩检验显示，在PSM前后，转化手术均显著改善了OS（P<0.05）。


图2. 转化切除对PFS和OS的影响：PSM前的PFS（a）和OS（c）；PSM后的PFS（b）和OS（d）

小结与讨论

本研究基于真实世界数据，比较了不同TACE联合治疗策略在中晚期HCC转化治疗中的疗效与安全性。结果显示，TACE+TKI+ICI三药联合方案可显著改善患者PFS和OS获益，同时具有更高的ORR及DCR，多因素分析亦证实三联方案能独立降低疾病进展风险。这提示，对于适合积极转化治疗的患者，三药联合方案有望实现更高的肿瘤降期率和生存获益。与此同时，成功接受后续肝切除术的患者，其PFS和OS显著优于未手术者，强调了转化治疗中动态评估手术可切除性的重要性。在安全性方面，联合方案均不同程度增加不良事件，但总体可控。因此，在考虑联合方案时，审慎选择患者并加强毒副反应监测至关重要。

综上，基于TACE的系统性联合治疗，特别是TACE+TKI+ICI方案，作为中晚期HCC的转化策略具有明确的生存优势，且不良事件可控。个体化选择方案、动态评估手术机会、加强毒副监测是临床实践的关键。未来需要更大样本量的前瞻性多中心研究来验证这些发现。

参考文献
Hongwei Xu, et al. Cancer Med. 2026 Apr;15(4):e71867.

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