编者按

结肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其治疗结局在全球范围内存在显著差异。局部晚期结肠癌（LACC）通常指肿瘤侵犯超越结肠固有肌层（cT3），或累及邻近脏器、穿透脏层腹膜（cT4），和/或伴有区域淋巴结转移。对于此类患者，术后辅助化疗虽为常规治疗，但其对长期生存的改善作用有限。研究显示，5-氟尿嘧啶单药治疗可提高LACC总生存率约7%，联合奥沙利铂的额外获益约为2%，且辅助化疗在高危Ⅱ期患者中的价值仍存在争议。

与此同时，新辅助治疗在乳腺癌、胃食管癌及直肠癌等其他实体瘤治疗中已显示出明确优势，包括实现肿瘤降期、提高R0切除率、减少术中肿瘤细胞播散以及更早控制微转移灶。随着计算机断层扫描（CT）影像技术的进步，临床已能更精准地识别cT4期或肿瘤壁外侵犯≥5 mm的高危LACC患者。然而，在本研究设计时，支持结肠癌新辅助化疗的高级别循证医学证据仍较为有限。基于此，研究团队提出核心假设：与传统的“手术-术后辅助化疗”模式相比，对经CT评估的LACC患者实施新辅助化疗，有望改善其无病生存期（DFS）。近期，该项旨在验证该假设的Ⅲ期随机对照临床试验（NeoCol研究）结果正式发表于JAMA Surgery杂志。本文将对这项研究的设计、结果及临床意义进行解读。

研究设计

这项名为NeoCol的随机、开放标签Ⅲ期临床试验，于2013年10月14日~2020年11月27日，在丹麦、挪威和瑞典的9家医院开展，随访时间最长为3年。研究共纳入250例经CT分期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~2分，且无远处转移的LACC患者。数据分析时间为2024年1月~2024年10月。患者按1:1的比例随机分为两组：A组（直接手术组，n=122）接受手术治疗，术后根据病理结果决定是否行辅助化疗；B组（新辅助治疗组，n=126）先接受3个周期的卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）方案新辅助化疗，之后接受手术，术后同样根据指征决定是否行辅助化疗。研究主要终点为DFS。次要终点包括手术与病理学结果、辅助化疗的应用情况、不良事件（AE）、生活质量，以及基于错配修复状态（MMR）的探索性分析。

研究结果

共有248例患者符合纳入标准并进入最终分析（中位年龄66岁[范围24~84岁]；女性111例[45%]，男性137例[55%]）。

新辅助化疗与直接手术的DFS和OS相当

两组主要终点DFS相似，未观察到统计学显著差异：直接手术组3年DFS率为87%，新辅助治疗组为83%（P=0.36）（图1A）。两组总生存期（OS）亦相当，直接手术组5年OS率为85%，新辅助治疗组为87%，未观察到显著差异（P=0.83）。10年OS率分别为75%与81%（P=0.36）（图1B）。


图1. 3年随访期间的DFS和10年随访期间的OS

为了探究基于MMR状态和年龄的治疗效果的潜在差异，对DFS和OS进行了事后分层分析。在错配修复功能完整（pMMR）患者中，两组DFS相似（3年DFS率分别为：直接手术组84%，新辅助治疗组82%；P=0.75），但OS曲线在数值上呈现差异（10年OS率：71% vs. 81%，P=0.19）。在错配修复缺陷（dMMR）患者中，DFS曲线在数值上呈现差异，直接手术组3年DFS率更高（95% vs. 79%，P=0.09），但该亚组OS相似（10年OS率：82% vs. 79%，P=0.74）。按中位年龄（66.3岁）分层后，各治疗组间的DFS与OS均无显著差异。

新辅助化疗可实现肿瘤降期并减少辅助化疗需求

两组R0切除率无显著差异。新辅助治疗组有4例患者（3%）达到病理完全缓解（pCR）。两组的ypT3期比例相似，而新辅助治疗组在ypT4期比例、淋巴结受累及脉管侵犯等指标上数值更优。

术后，直接手术组有73%的患者符合辅助化疗标准，而新辅助治疗组为59%（P=0.02）。相应地，直接手术组计划接受辅助化疗的患者比例为69%，新辅助治疗组为53%。在直接手术组实际接受化疗的82例患者中，平均化疗周期数为5.9；而新辅助治疗组所有126例患者均接受了化疗，平均周期数为4.8，组间差异具有统计学显著性。然而，在意向治疗分析人群中（n=248），两组的平均总化疗周期数分别为4.0与4.8，差异无统计学意义。

安全性及生活质量结局相似

术后并发症：在245例接受手术的患者中，术中和术后并发症总体发生率较低。直接手术组术后肠梗阻（8% vs. 3%）与吻合口漏（8% vs. 2%）的发生率在数值上高于新辅助治疗组。两组中位住院时间均为5天。总体上，两组之间的并发症发生率基本相当，仅在特定并发症发生率上略有差异。

AE发生情况：治疗期间，腹泻（包括结肠炎）是最常见的3-4级AE（直接手术组14%，新辅助治疗组13%）。感觉神经病变在两组中均有发生（11% vs. 7%），恶心在新辅助治疗组更常见（7% vs. 4%）。随访期间，持续性感觉神经病变与运动神经病变在直接手术组中的报告率分别为5%与3%，高于新辅助治疗组的2%与1%。

生活质量：通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）评估显示，从基线至术后1年，两组在功能维度与症状维度均发生一定程度变化。两组社会功能、疲劳和经济困难等功能结果均适度下降，组间无显著差异。同样，症状相关变化方面，在腹泻和便秘方面观察到微小差异，直接手术组治疗后症状负担略高，而新辅助组疼痛和食欲减退评分略高。总体而言，两组之间的生活质量无显著差异（图2）。

图2. EORTC-QLQ-C3O功能和症状量表——从基线到术后1年的平均变化

研究结论

NeoCol试验的主要终点结果为阴性：与直接手术相比，新辅助化疗并未改善LACC患者的DFS。然而，该策略在可行性、安全性、肿瘤降期效应、减少辅助化疗应用等方面的表现，以及基于MMR的探索性发现，与其他随机试验的证据共同支持在未来对LACC患者的个体化治疗中进一步评估该策略的价值。

讨论

NeoCol试验是第三项评估结肠癌新辅助化疗的随机Ⅲ期研究。FOXTROT试验表明，6周奥沙利铂联合氟嘧啶类药物的新辅助化疗可带来显著的肿瘤降期，并使2年复发率降低28%，但该研究未系统报告DFS数据，且术后仍完成了完整的辅助化疗疗程。OPTICAL试验纳入744例患者，结果显示新辅助治疗组3年DFS与直接手术组相似，但实现了显著的肿瘤降期，pCR率达7%，且降低了淋巴结转移率。NeoCol试验同样观察到了支持新辅助治疗的次要终点结果，包括降期及术后辅助化疗需求的减少。值得注意的是，虽然上述三项试验均未明确显示DFS获益，但OPTICAL试验提示新辅助治疗组可能存在OS获益趋势，此发现有待进一步研究证实。

本研究的治疗设计允许根据术后最终病理分期决定是否给予辅助化疗，可能使部分患者避免不必要的化疗。研究者前期开展的Ⅱ期试验随访数据显示，在新辅助化疗后降期为低危、因而未接受额外辅助化疗的患者中，3年DFS率高达94%，而接受术后化疗的患者为63%。这表明，若术后病理未显示高危特征，额外的辅助化疗可能并非必需。目前尚无证据表明，对已接受新辅助治疗且术后病理为低危的患者实施完整的辅助化疗具有合理性，因此避免过度治疗及相关毒性是合理的临床考量。

减少化疗周期的一个直接获益是观察到新辅助治疗组神经毒性发生率较低。此类由奥沙利铂引起的毒性反应具有剂量累积性。在整个治疗期间，未出现新的安全性信号。值得注意的是，接受新辅助化疗的患者其吻合口漏与肠梗阻发生率在数值上反而更低。基于人群的数据也进一步支持了结肠癌新辅助化疗后进行手术的安全性。

参考文献：Jensen LH, et al. JAMA Surg. 2026 Mar 4:e260085.

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