编者按

肝内胆管癌是预后极差的恶性肿瘤，术后复发率高，根治性切除术后患者五年生存率仅约30%。对于伴有高危复发因素的患者，临床治疗尤为棘手。目前，新辅助治疗虽被视为有前景的高危肝内胆管癌的治疗策略，但现有证据有限。由于缺乏随机对照试验的证据，目前指南未推荐任何新辅助方案。晚期胆道癌一线治疗（化疗联合或不联合免疫治疗）疗效有限，客观缓解率（ORR）仅25%~30%。研究表明，化疗联合免疫及抗血管生成药物可能具有协同增效作用。

基于此，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、施国明教授团队开展了Ⅱ/Ⅲ期ZSAB-neoGOLP研究，旨在评估GOLP方案（特瑞普利单抗联合仑伐替尼和吉西他滨+奥沙利铂）新辅助治疗可切除高危肝内胆管癌的疗效与安全性。近日，该研究成果发表于The New England Journal of Medicine杂志。结果显示，研究达到主要研究终点。以下将对这一重要突破性研究进行详细解读。

研究设计

这是一项研究者发起的开放标签、多中心、随机对照Ⅱ/Ⅲ期试验，由中山胆道癌联盟设计并执行，在中国11家医院同步开展。研究对比了GOLP方案新辅助治疗后继以手术及辅助卡培他滨治疗（新辅助组）对比直接手术联合辅助卡培他滨治疗（对照组）的疗效和安全性。

纳入标准：患者年龄18~70岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0分，肝功能Child-Pugh分级A级；确诊可切除高危肝内胆管癌，且至少具备一项高危复发因素：肿瘤直径＞5 cm、血管侵犯、肝内多发性肿瘤、肝门部淋巴结转移、CA19-9水平升高。

符合条件的患者按1:1比例中心化随机分组，依据肿瘤直径（＞5 cm/≤5 cm）、多发肿瘤（是/否）、肝门部淋巴结转移（是/否）进行分层。新辅助组治疗方案为：特瑞普利单抗240mg，每3周静脉注射1次，共3个周期；仑伐替尼8mg，每日口服1次，共9周；吉西他滨1g/m²（第1、8天静脉注射）+奥沙利铂85mg/m²（第1天静脉注射），每3周重复1次，共3个周期。

研究终点：主要终点为无事件生存期（EFS）；次要终点包括总生存期（OS）、ORR（实体瘤疗效评价标准1.1版）、R0切除率、主要病理缓解率（MPR）、病理完全缓解率（pCR）、无复发生存期（RFS）及安全性。

研究结果

2021年1月20日至2025年2月18日，共纳入178例可切除高危肝内胆管癌患者，随机分配至新辅助组（88例）与对照组（90例），所有患者均纳入意向治疗（ITT）分析，安全性人群包含新辅助组87例、对照组89例。两组患者基线人口统计学特征与疾病特征均衡，中位年龄59岁，整体符合中国肝内胆管癌患者临床特征；其中60%患者肿瘤直径＞5 cm，17%为多发性肿瘤，72%存在影像学血管侵犯，15%伴肝门部淋巴结转移，51%术前CA19-9水平升高，术后97%患者病理确诊为肝内胆管癌。

主要终点：新辅助治疗组EFS显著延长

中位随访时间为16.9个月。新辅助组EFS显著优于对照组，远处转移与早期复发风险更低：新辅助组中位EFS为18.0个月（95%CI：13.8~27.6），对照组仅8.7个月（95%CI：7.2~12.4）（P＜0.001）（图1）；两组的24个月EFS率分别为37% vs. 25%。因存在非比例风险，研究进一步采用限制性平均生存时间（RMST）分析，在46.2个月时，新辅助组EFS为23.1个月，对照组为16.6个月，差异达6.6个月（95%CI：0.5~12.6）。


图1. EFS中期分析（ITT人群）

次要终点：OS呈改善趋势，肿瘤显著退缩

OS呈改善趋势：与对照组相比，GOLP方案新辅助治疗显示出OS获益趋势，新辅助组和对照组24个月OS率分别为79% vs. 61%。死亡风险降低了57%（HR=0.43，95%CI：0.23~0.79）（图2）。


图2. OS中期分析（ITT人群）

肿瘤显著退缩：新辅助组ORR为55%（48/88，均为部分缓解）。R0切除率方面，新辅助组为95%（84/88），对照组为93%（84/90），两组无显著差异。新辅助治疗组肿瘤显著退缩，MPR为19%（17/88），pCR为5%（4/88）；新辅助组中位RFS为15.4个月（95%CI：10.7~25.1），对照组为9.7个月（95%CI：7.2~13.2）。事后分析提示，新辅助组中获得MPR的患者，生存结局更优。

安全性结局：新辅助治疗组耐受性良好，未增加手术风险

研究期间无治疗相关死亡，两组均未出现因不良事件（AE）停用卡培他滨的情况，新辅助治疗期间停药相关AE发生率极低。

整体治疗阶段，新辅助组AE发生率为97%，对照组为70%（表1）。新辅助治疗组≥3级AE发生率为28%，≥3级治疗相关AE发生率为26%，主要为中性粒细胞计数减少（17%）、白细胞计数减少（7%）。新辅助组免疫相关AE（irAE）发生率为36%，以皮疹（10%）、甲状腺功能减退（10%）、甲状腺功能亢进（8%）为主。

表1. 总体及新辅助和辅助治疗期间的AE和治疗相关AE（安全性人群）


手术相关指标显示，两组手术时间、术中失血量、术后住院时间相近，新辅助组手术并发症发生率24%，低于对照组的34%；辅助治疗阶段，新辅助组3级及以上治疗相关AE发生率为11%，对照组为6%，整体安全性可控。

研究结论

ZSAB-neoGOLP试验预设中期分析证实，GOLP新辅助方案对可切除高危肝内胆管癌具有明确抗癌疗效。相较直接手术方案，可显著延长患者EFS，且不良反应以低级别为主，整体安全性良好。

讨论

本研究的创新性在于其聚焦于完全由高危复发因素患者构成的队列，这为精准评估新辅助治疗在该亚组中的价值提供了高质量证据。与既往试验常将胆道癌作为一个整体但异质性的实体进行研究不同，本试验专门针对肝内胆管癌，克服了该亚型发病率低、招募难的挑战。本试验队列完全由具有高危因素的患者组成，这可以解释对照组相对较短的中位EFS。EFS曲线显示，新辅助治疗组在2年内有显著改善，尽管此后效应有所减弱。这一发现表明GOLP新辅助治疗在预防早期复发和转移方面非常有效，期望这种效应能随着更长的随访时间转化为显著的总生存获益。

从治疗机制来看，传统化疗诱导肝内胆管癌肿瘤退缩效果有限，而GOLP新辅助方案整合化疗、免疫与抗血管生成治疗，发挥了协同抗肿瘤作用。前期研究中，该方案在晚期肝内胆管癌治疗中展现出强效持久的抗癌活性，本研究进一步验证其在新辅助治疗场景下的优异表现，95%的R0切除率凸显了方案的临床价值，为肝内胆管癌新辅助治疗提供了高效方案。安全性上，GOLP新辅助方案3级及以上治疗相关AE发生率与同类研究相当，免疫联合抗血管生成治疗未增加化疗毒性，且不影响手术可行性与安全性，具备临床推广潜力。

综上，ZSAB-neoGOLP研究为可切除高危肝内胆管癌新辅助治疗奠定了循证基础，GOLP新辅助方案有望成为该类患者的标准治疗选择，推动肝内胆管癌综合治疗水平迈上新台阶。

参考文献：Shi GM, et al. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):983-995.

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